化学药物稳定性研究技术指导原则_

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1、化学药物稳定性研究技术指导原则一、概述药•品的稳定性是指原料药•及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药胡的牛产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质最研究和质量标准的建立紧密和关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药站研究与开发全的过程，一•般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。木文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。二、稳定性研究设

2、计的考虑要素稳定性研究的设计应根据不同的研究口的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。（一）样品的批次和规模一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。稳定性研究应采用一定规模住产的样品，以能够代表规模住产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。稳定性研究中，原料药的供试品量应满足具制剂稳定性试验所要求的川量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右。人体积包装的制剂（如静脉输液等）何:批中试规模的数量至少应为各项试验所盂总量的10倍。特殊品种、特殊剂型

3、所盂数量，视具体情况而定。（二）包装及放置条件稳定性试验耍求在一定的温度、湿度、光照条件卜进行，这些放直条件的设置应充分考虑到药站在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。原料药的加速试验和氏期试验所用包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与人包装一致。药物制剂应在彩响因素试验结果基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。稳定性研究中所用设备应能鮫好地对各项试验条件的耍求的环境参数进行控制和临测。（三）考察时间点由于稳定性研究冃的是考察药品质量随吋间变化的规律，因此研究屮一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定

4、性趋势评价的要求而设直。如长期试验屮，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。（四）考察项目稳定性研究的考察项冃应选择在笏品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项口，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选収能灵敏反映药站稳定性的指标。一般地，考察项IT町分为物理、化学、生物学和微生物学等儿个方面。具体品种的考察项冃设置应结合药品的特性进行。（五）显著变化稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应屮止。i般来说，原料药的“显著变化”应包括：1、性

5、状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等变化超出标准规定。2、含量测定超出标准规定。3、冇关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。4、结晶水发生变化。—•般來说，药物制剂的“显著变化”包括：1、含量测定屮发牛5%的变化；或者不能达到牛物学或者免疫为检测过程的效价指标。2、药品的任何一个降解产物超出标准规定。3、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每掀给药剂量等）超出标准规定。4、pH值超出标准规定；5、制剂溶出度或释放度超出标准规定。（六）分析方法评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专

6、属性、准确性、灵敏度、重现性等。三、稳定性研究的试验方法根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因索试验、加速试验、长期试验等。（一）影响因素试验影响因索试验是在剧烈条件下进行的，冃的是了解影响稳定性的因索及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。影响因素试验一般包括高温、髙湿、光照试验。一般将原料药供试晶置适宜的容器中（如称虽瓶或培养皿），摊成厚的薄层，疏松原料药摊成WlOrnm厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采用除去内包装的最小制剂单位

7、，分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果不明确，应加试两个批号的样品。对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件卜-的试验数据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解或者稀释示使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。1.1高温试验供试品置密封洁净容器中，在60°C条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发主显著变化（如制剂含量卜•降5%）