化学药物稳定性研究技术指导原则（16页）

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1、[H】GPH6—1指导原则编号:化学药物稳定性研究技术指导原则二OO四年十一月目录%1.概述1二、稳定性研究设计的要点1（-）样品的批次和规模1（-）包装及放置条件2（三）考察时间点2（四）考察项目2（五）分析方法3三、稳定性研究的试验方法3（一）影响因素试验31・1高温试验41・2高湿试验41・3光照试验4（二）加速试验5（三）长期试验6（四）药品上市后的稳定性研究6四、稳定性研究的结果6（一）贮存条件的确定7（二）包装材料/容器的确定7（三）有效期的确定7五、名词解释8六、参考文献8七、著者9A.附录9（一）国际气候带9（二）低温

2、和冻融试验10（三）稳定性研究报告的一般内容10化学药物稳定性研究技术指导原则起草说明12一、概述药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应

3、继续进行稳定性研究。本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。二、稳定性研究设计的要点稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。(-)样品的批次和规模一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。稳定性研究中，原料药的批量应达到中试规模的要求。口服固体制剂如片剂、

4、胶囊应为10000个制剂单位左右。大体积包装的制剂(如静脉输液等)的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。（二）包装及放置条件稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。（三）考察时间点由于

5、稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。（四）考察项目稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为

6、物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定。2、含量测定超出标准规定。3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。4、结晶水发生变化。一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。2、任何一个降解产物超出标准规定。3、性状、物理

7、性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每撤给药剂量等）超出标准规定。4、pH值超出标准规定；5、制剂溶出度或释放度超出标准规定。（五）分析方法评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等。%1.稳定性研究的试验方法根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。（一）影响因素试验影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。

8、同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成＜5mm厚的薄层,疏松原料药摊成