凝血－炎症网络与抗凝幻灯

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1、凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用中南大学湘雅医学院止血生理研究室贺石林一.炎症与凝血同属宿主反应促炎性介质激活免疫相关细胞炎症诱生性TF表达病原微生物入侵补体激活接触激活　　　　　　激肽生成　　　　　凝血XIIa生成炎症与凝血在抵入侵中的作用炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。促炎性介质与凝血因子的结构同源性TF与细胞因子受体EPCR与MHC-1类/CD1家族分子炎症与凝血过度反应SIRS&DIC二.炎症介质促进凝血致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4②肽聚糖和脂磷壁酸→TLR2NF-κB促炎性细胞因

2、子(TNFα,IL-1ß,IL-8等)TF表达促炎物质TF表达图促炎物质膜磷脂转位：自身毒素问题血小板反应性增高急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加　　　　　　　　负性蛋白包括TM和EPCR减少　　　　　内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应(E-&P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)VEC受损三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体（PAR）（凝血酶，FXa等）促炎性细胞分子和黏附分子表达PAR分布：大多数细胞，尤与炎症有关细胞PAR分型：分型　　　基因定位　　主要激活物PAR-15q13IIaPAR-25q13trypin

3、.tryptase.Xa,VIIa/TFPAR-35q13IIa(为PAR-4辅因子）PAR-419q12IIaFXa效应器蛋白酶受体（EPR）NsyntheticreceptoractivatingpeptidesproteaseN’GproteinCcellcellularresponses四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少①血管内凝血对抗凝蛋白消耗②炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗　凝蛋白的降解③肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合　成减少全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制①灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR与

4、EPR活化②AT与GAG结合刺激PGI2生成，抑制白细胞－内皮细胞相互反应③抗溶酶体蛋白酶④减轻缺血/再灌引起的组织损伤动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期需重做用量：第一天1000-3000单位，第二，三天多　　　500-1000单位，静脉滴注组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制①灭活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR与EPR活化②抑制IL-6表达与释放动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期不够满意争论：Sepsis时TFPI不一定降低促炎介质并不引起TFPI下调对Ⅱa与其他Serpase无作用活化蛋白C（APC）ⅡaTM　　　　C4bBP.

5、PSⅡa/TM灭活FVaPCPSPC/EPCR　　　APC/EPCR　　　APC/PS灭活FVⅢaEPCR结合PAI-1蛋白C途径受抑突出：⑴PC因消耗与合成障碍而减少⑵促炎介质引起TM与EPCR表达下调⑶C4bBP增加引起游离PS减少APC抗炎机制⑴通过灭活FVa和FVⅢa，使Serpase生　成减少，抑制PAR与EPR活化⑵通过结合PAI-1与TAFI活化，促进纤溶⑶APC与EPCR结合后进入核内，直接抑制NF-κB依赖性基因表达⑷促进抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表达　抑制凋亡基因（TRMP等）表达CoagulationTNFCascadeAPCICAM

6、-1XaseE-selectinIκB/NF-κBVCAM-1IIasecxc-3APCAdhesionIIaIncreasedgeneexpressionproteins(BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,…)NF-κBDecreasedgeneexpression(TRMP,calreticulin)NF-κB-mediatedgenetranscriptioncellapoptosiscellsurvivalIII期临床试验对rhAPC防治败血症的疗效肯定用量与用法：Xigris(drotrecoginalfa[activated].rhAPC

7、),EliLilly&Co.败血症，成人24μg/kg/h,静脉滴注，连续96h副作用：出血倾向，故不宜推注，防量过大以APTT监测THANKYOU