是邪还是正 反应停Thalidomide的故事

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1、是邪还是正？——“反应停”(Thalidomide)的故事coyotejoy　　“反应停”(Thalidomide)曾经是制药史上一个耻辱邪恶的名字。这个药物最初由一家德国公司ChemieGrunenthal于1953年合成，1957年开始被作为一种温和的镇静止吐剂由该公司大力鼓吹出笼并在德国、英国等欧洲国家和加拿大上市销售。当时，怀孕的妇女往往用它来治疗妊娠期间早晨起来头晕和呕吐的毛病。然而药物上市不到两年即发现，很多孕妇只要在怀孕后的头三个月内服用过一片这个药物，生出的小孩往往四肢发育不全——干脆没有或只有很短的好象海豹翼一样的一截。大夫们起先以为这是先

2、天基因缺陷引发的海豹肢症(phocomelia)，然而海豹肢症是一种罕发的的疾病。调查研究发现这段时间在欧洲的这种高比率出现的婴儿缺陷完全由药物“反应停”引起，而孕期的头三个月正好是婴儿四肢的形成期。“反应停”可能引发的其它一些畸形还包括外耳缺失，眼睛缺陷，内脏器官如心脏或肠的畸变，神经系统毛病等等。大约共有46个国家的一万多名婴儿带着这些畸形悲惨地出生，还有几千名婴儿因为这个药物的毒性未出生就死亡。这个可怕的药物于1961年11月被强行从欧洲市场撤回，1962年3月从加拿大市场撤回。　　“反应停”是二战后十多年中出现的许多镇静剂中的一个。当时厂家为赶上战后

3、抗生素研究和开发带来的经济浪潮，起先想把这个药物“做”成抗生素，不料此药没有任何抗生素的特性，厂家又把它“做”成了镇静催眠剂。厂家吹嘘它无毒，没有副作用，对孕妇也完全安全，这样它的功能就比巴比妥类的镇静剂更有商业优势了。然而那些鼓吹都不准确。在它上市之前，已经有一些科学实验证明它的有害作用，但是那个德国公司急功近利，不但没有做进一步的实验，所做的实验也很不严谨可靠，很多的支持数据实际上来自被公司收买的大夫，来自所谓的病人服药后病情改善的见证。当时欧洲国家的药物调节控制政策很不完善，很多药物没经过充分测试就上了市场，甚至不经大夫开处方，在柜台直接出售。　　19

4、60年，一家小的美国制药公司Richardson-Merrell曾向FDA提出申请将“反应停”以商品名Kevodon在美国上市。当时刚到美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)任职的弗兰西斯·克尔西(FrancesKelsey，MD，PhD)博士负责审核这个申请，她对申请材料中的一些药理数据不满意，而且对申请报告中提到的该药物可能引发的神经炎副作用很警惕，她也从其它的一些报告中隐约听说了这个药物的不可靠。她坚持己见要求申请方提供更多的科学数据而不仅仅是病人们的见证。在与制药公司的相持和审批的延宕之中，“反应停”导致婴

5、儿畸形的症状已经在欧洲和加拿大浮出海面，所以FDA当然马上拒绝了这个药物。因为一个女人，Oh，NO，一个女科学家的“顽固”，美国人民逃过一劫。为此，弗兰西斯本人荣获了肯尼迪总统颁发的奖章。当年的FDA还没有今天的显赫声望与地位，自身系统也不甚完善，除了备受制药公司和生意人的攻击与排挤，还总是遭到这些人曲线通过国会施加的压力。没批准“反应停”在美国的上市成了FDA保护美国人健康光荣榜上的一个重要业绩，FDA的声望与影响马上提升不少。这也成了FDA发展史上的一个重要里程碑，国会陆续通过好几个前段时间雪藏的法案，授予FDA更多的权力。其中最重要的法案之一，食品药物

6、法药政法规的克发尔-哈里斯修正案(Kefauver-HarrisAmendments)于1962年通过，要求药物被批准通过在美国上市前必须经过严格的检测以保证其安全和有效；规定厂家提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致(致癌致畸致突变)资料；对药物广告行为也做出规定。但FDA准许严格控制下的与“反应停”相关的研究。多年来，对“反应停”的研究或冷或热，但从未停止。　　“反应停”所含的活性成分是一个小分子化合物酞胺哌啶酮(Alpha-(N-phthalimido)glutarimide)，它是谷氨酸的一种衍生物。这个化合物存在着R(+)和S(-)两种对映异构体。

7、所谓对映异构体，即它们的化学组成相同，但三维结构成镜像对称，仿佛左手与右手一样。酶往往只选择性地与其中一种异构体反应。对“反应停”而言，R(+)有镇静止痛效果，但S(-)导致胚胎发育产生畸形。用高效液相色谱(HPLC)和毛细管电泳(CE)等技术手段可以拆分含等量对映异构体的外消旋化合物。但是，“反应停”的这两种对映异构体在生理条件下迅速相互转换，即使纯的其中任何一种异构体，在体内，四到六小时后，也迅速转化成等量的对映混合物。　　研究发现对“反应停”的生物测试在体内和在体外的表现很不一样。进行活体实验时，很难有一个有效的动物模型检测到它对胚胎的致畸作用。不同的

8、物种，甚至同物种中的不同种类对“反应停”有着不同的代