环孢素A治疗银屑病

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1、环孢素A治疗银屑病1任重道远十多年前，英国皮肤病专家Fry为纪念《英国皮肤科杂志》创刊100周年的撰文中写到：“100年前第一篇关于银屑病的报告认为，银屑病不仅能治疗，而且可以治愈；可惜100年的时间证明，可以治愈的看法不正确；希望在今后的100年内解决这个问题”。FryL.Psoriasis.BrJDermatol.1988，119（4）；445曹元华邵长庚《中国麻风皮肤病杂志》19992前言环孢素A（ciclosporinA）是一种中性亲脂的环状多肽，由11个氨基酸序列组成，1969年,在挪威的HardangerVidda首

2、次从多孢木霉菌和柱孢霉菌的代谢产物中提取到，并发现其具有抗生素特性，在1972年，环孢素A的免疫抑制特性才被发现。最初用于预防器官移植后的排斥反应及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。1979年，美国FDA批准用于银屑病的治疗。3前言最近，又发现了环孢素S，它是一种环孢素家族新的衍生物，是D-丝氨酸-环孢素的羟乙基衍生物,环孢素S的免疫抑制作用至少相当于环孢素A,在治疗银屑病时,其疗效具有剂量相关性,但该药对肝功能和肾功能的影响还需进一步评价。4前言因为环孢素A的分子量很大，外用环孢素A很难通过皮肤屏障，故有效治疗银屑病的外用

3、环孢素A制剂尚未研制成功，皮损内注射环孢素A治疗银屑病虽然有效，但患者的依从性较差。5药效学环孢A是一种T细胞选择性抑制剂，能可逆性地抑制T细胞增殖，作用于细胞周期中的G0期和G1期。主要抑制Th细胞的功能。虽然银屑病的发病机理仍不清楚，但T细胞免疫在银屑病的发病过程中占有很重要地位。银屑病患者皮损中可见大量处于激活状态的T细胞，表达HLA-DR和白介素-2（IL-2）受体。系统给予T细胞生长因子—IL-2可加重银屑病患者病情。环孢素A治疗银屑病有很好的疗效也反证了银屑病的发病与T细胞的介导有关。6药效学环孢素A的生物活性主要与

4、其氨基结构有关，主要与1位N-甲基－L苏氨酸，2位的γ－氨基丁酸，11位N-甲基－缬氨酸关系最密切。环孢素A与环素(cyclophilin)的活性位点结合才具有活性，环素是一种存在于哺乳动物体内的异构酶家族，环孢素A与环素形成复合体而发挥免疫抑制作用。7药效学环孢素A—环素复合体抑制钙调节素酶（calcineurin）,体内信号从T细胞受体转导到细胞因子启动的过程中必需钙调节素酶的协助,从而诱导许多细胞因子,包括T细胞生长因子－IL-2和白细胞介素-4（IL-4）的合成。环孢素通过抑制细胞内钙调素酶而抑制IL-2基因转录,使IL

5、-2不能释放进皮肤。8药效学因为IL-2是其它T细胞激活和增生的重要因子，IL-2减少使得T细胞介导的免疫活性受到抑制。所以环孢素降低了使银屑病发生发展的特异炎症反应，这与环孢素通过预防免疫系统抗器官移植排斥的机制相同。9药效学环孢素A抑制IL-2产物还降低包括干扰素-r（IFN-r）在内的其它T细胞细胞因子释放，使细胞免疫反应受到抑制，降低了银屑病的驱动因素。10药效学环孢素可抑制诱导表达粘附分子的细胞因子的产生（尤其是r-干扰素，IFN-r）。这样，环孢素通过降低血管壁表面粘附分子表达，阻止各种炎症分子从血管系统向皮肤组织移

6、行。而且，粘附分子在皮肤表达的减少，使得穿过该区的炎症细胞几乎不可能在炎症区停留并被激活。11药效学因为T细胞因子对角质形成细胞、抗原提呈细胞、肥大细胞、多形核白细胞的免疫功能影响很大，所以环孢素A的免疫抑制作用于T细胞的同时，也间接抑制了这些细胞的功能。，还有研究发现环孢素A可直接下调角质形成细胞、抗原提呈细胞的免疫功能。12药物代谢动力学第一种出现在市场上的环孢素A（商品名Sandimmun，中文译为山地明）的生物利用度为30％，系统吸收可变度大且吸收不完全，这主要是由于环孢素的系统吸收前的首过代谢和粘膜渗透性很差造成的。1

7、3药物代谢动力学经过微乳剂技术，改进了环孢素的生物利用度，其新产品叫做（商品名Sandimmunneoral，中文译为新山地明）。它由亲水溶剂、亲脂溶剂、表面活性剂和环孢素A组成，它在体内的吸收快而完全，体内的浓度曲线形成一个窄峰，达峰时间比山地明提早1小时，平均峰浓度提高59%，平均生物利用度提高约29%。在临床应用中其治疗效果优于山地明。14药物代谢动力学新山地明增加了药物的生物利用度，同时不增加药物的不良反应，故通过测定血浆中环孢素A的浓度可适当减少环孢素A的用量。15药物代谢动力学环孢素A的分布：环孢素A分布于全身各组织

8、中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰腺。血液中33%~47%的环孢素A存在于血浆中，淋巴细胞含4%~9%，粒细胞含5%~12%，红细胞含41%~58%。在血浆中约90%的药物与血浆蛋白结合，其中大部分为脂蛋白。16药物代谢动力学半衰期可因测试方法及对象不同而