09-分子病理基础-纲要

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1、DepartmentofPathologySchoolofBasicMedicalSciencesHuangAimin肿瘤的分子病理学基础1基因结构的分子病理改变癌基因与抑癌基因肿瘤分子病理学研究方法2基因结构分子病理改变的主要类型点突变在基因编码区缺失或插入几个碱基基因序列大片断缺失和插入染色体易位重排基因扩增转录调控异常引起mRNA合成异常转录后及翻译调控异常引起蛋白质异常31点突变单个碱基被另一种碱基取代1)硷基替换致氨基酸改变CTC→CCC亮→脯氨酸2)终止密码突变,合成比正常长的肽链TAA→TAC终止→酪氨酸3)突变形成终止密码,肽链变短TGG→TGA色氨酸→终止

2、4)密码子改变,氨基酸无改变TCC→TCG丝氨酸→丝氨酸错义突变(missense)无义突变(nonsense)42在基因编码区缺失或插入几个碱基缺失或插入3n个碱基,引起n个氨基酸缺失或插入TACTCCACAGCA→TACGCA酪丝苏丙→酪丙插入处往后的氨基酸序列完全改变(Frameshift,移码突变)TACGCAACA→TACAGCAACA酪丙苏→酪丝门冬5插入后产生终止密码，肽链变短CCAAACGCA→CCATAACGCA脯门冬丙→脯终止插入后终止密码改变，肽链变长CTCTAAACA→CTCTACAACA亮终止→亮酪门冬63基因序列大片断缺失和插入使功能蛋白缺失或产生异常蛋白视网膜母细

3、胞瘤－Rb基因大片断缺失甲型血友病－Exon14插入2-4Kb片断75基因扩增基因序列拷贝数增多，重复序列增多转录成mRNA增多翻译成的蛋白质增多86转录调控异常引起mRNA合成异常促进子、增强子或其它基因调控因子异常，引起转录增多，进而引起翻译成的蛋白质量增多乳腺癌Her-2基因促进子异常，使Her-2转录增多，蛋白质增多97转录后及翻译调控异常引起蛋白质异常转录后及翻译调控异常蛋白修饰改变蛋白质量和质的异常功能蛋白或酶的异常可致细胞转化10基因结构的分子病理改变癌基因与抑癌基因肿瘤分子病理学研究方法11肿瘤发生的分子生物学基础原癌基因、癌基因、肿瘤抑制基因对细胞生长、分化起正向或

4、反向调节发生异常改变，可致细胞转化和肿瘤发生肿瘤是细胞中多种基因突变的结果oncogenetumorsuppressorgeneDNArepairgene&apoptosisregulatorygene12癌基因与抑癌基因肿瘤的发生与癌基因的活化及抑癌基因的失活密切相关多步骤，涉及多种癌基因和抑癌基因一种肿瘤可有多种基因的变化同一种基因的改变可在不同肿瘤的发生中起作用13原癌基因和癌基因的发现和定义1989年Varmus和Bishop获诺贝尔奖proto-oncogene存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，以非激活的形式存在原癌基因编码的蛋白质多为对正常细胞生长十分重要的

5、GF&GFR14生长因子及生长因子受体PDGFFGFEGFRc-sis基因产物是与PDGF相似的蛋白质信号转导蛋白（signal-transducingproteins)H-ras、K-ras和N-ras，均可产生p21蛋白定位于细胞膜内侧的膜结合蛋白，接收细胞外生长信号，在细胞增殖和分化中起重要作用原癌基因的产物和正常功能15细胞周期调节蛋白CYCD1---细胞周期蛋白CDK4-----细胞周期蛋白依赖性激酶核调节蛋白(nuclearregulatoryproteins)转录活化因子myc、myb、fos产物为位于细胞核内的蛋白质启动DNA复制过程，使静止期细胞进入细胞周期16原癌基

6、因产物17基因变异方式和原癌基因活化点突变-----癌基因活化的主要方式DNA扩增---另一主要方式不明原因复制成多拷贝(Myc---神经母）染色体易位与基因重排---淋巴瘤和白血病18癌基因甲基化改变---低甲基化且与点突变、基因缺失、基因表达异常发生有密切关系基因过量表达不适宜的时间和场合表达错误地开启在胚胎时期才有活性的基因细胞癌变的一个重要因素19癌基因与人类肿瘤1Ras基因变异与肿瘤H-rasK-rasN-ras全长约30kb，由4个Exon组成均可产生分子量为21KD的蛋白质---p21由189个氨基酸组成P21具有GTP结合活性，参与信号传递许多癌基因的转化作用可能由r

7、as信号系统介导，故ras异常与肿瘤增殖密切相关20肿瘤中ras改变基因突变：第12、13、61致瘤性点突变20％肺癌90％胰腺癌80％大肠癌30％前列腺癌10－50％白血病早期胃癌基因过度表达乳腺癌、胃癌等均有p21ras蛋白增多212)基因扩增基因序列拷贝数增多神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌等与肿瘤进展、浸润、预后、复发有关223c-erbB-2基因---Neu、Her