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1、经过10年的研究，人们认识到：EGFR-TKI的疗效依赖于患者的肿瘤细胞是否具有EGFR基因19或21外显子突变，而口•这类患者只占屮国NSCIC患者的30%-40%,占高加索人种NSCLC的1096-15%,具有这些基因突变的患者采用EGFR-TK1的有效率可达80%,但不具有这类突变的患者疗效甚微。因此，人们致力于采用现代分子41物学技术探索新的基因突变位点、针对性的靶向治疗药物和疗效预测指标。越來越多的靶点被发现，越來越多的药物进入临床试验，我们应该采样什么样的检测方法町以为患者快速、准确、全而的选择出适合的治疗靶点仅仅检测某
2、几个靶向约物有效的预测基因是否叮以决定患者靶向治疗方案事实是仅仅检测某几个靶向药物有效的预测基1大1是不够的，一例患者可以同时兼具敏感基因突变和耐药基因突变而表现为原始耐药，检测少量基因有可能遗漏耐药基因的结果而造成治疗失败。我们知道多数情况下，PIK3CA突变和KRAS突变不同时存在一个患者的肿瘤细胞中，但Timothy等进行的研究进一步更新PT3K抑制剂GDC-0032在34例肿瘤患者（乳腺癌41%,结肠百肠15%,肺癌15%）的一期临床数据结果显示：PIK3CA突变患者的疗效显着，PIK3CA突变可以与KRAS突变同时存在于一
3、例患者,而且PI3K抑制剂GDC-0032对同时存在PIK3CA和KRAS突变的患者无明显疗效。凶此全而广泛的靶点基因检测是为患者制定准确的靶向治疗方案的必要条件之一。如何全面进行靶点基因检测是一个难题。法国的一项研究报道（CharlesFertcet）值得关注。该研究采用比较基因组朵交（CGH）和二代测序（NGS）的方法检测了284例实体瘤肿瘤细胞DNA的74种靶点基因，结果：161例（44%）患者发现了口J以治疗的靶点，其中FGFR或FGF配体扩增（24例）,PTEN/PI3K/AKT通路的激活（22例）,HER2扩增（11例）
4、,KRAS/NRAS/IIRAS突变（5例），BRAF突变（4例），细胞周期蛋口依赖性激酶的扩增或缺失（8例），EGFR扩增或突变（7例）,MET扩增（3例）,雄激索受体扩增（2例）,ALK易位（2例）,KIT扩增，MDVI2扩增，IGF1R扩增和R0S1重排（所有1例）o81例患者根据基因组谱的异型进行治疗，在第一次肿瘤评估时的疗效结果显示：1例仃%）完全缓解（CR）,9例（11%）部分缓解（PR）,52例（64%）疾病稳定（SD）和14例（17%）疾病进展（PD）。该研究是通过全血的基因检测为患者选择靶点的一次尝试，其不足Z处是
5、屮位检测结果报告时间是20犬，这样长的检测周期有碍其临床应用。未来更快速更全而的方法有待探索。尽管冃前的研究还不令人满意，但全而的基因检测无疑是未來指导临床用药的有效手段Z尽管人部分具有EGFR基因19或21外显子突变的患者在采用EGFR-TKI治疗后生存期得到了延长，但PFS不超过12-14个月，因此继发性耐药的诊断和处理是又一个临床困惑。这一现象不仅仅出现在RGFR-TKT的治疗上，它是靶向治疗的普遍现象。继发耐药的产生主要机制为敏感基因的二次突变，其他信号通路的激活。在肺癌方ffilEGFR-TKI和c-MET/ALK/ROS
6、l酪氨酸激酶抑制剂的继发耐药问题是关注重点。EGFR-TKI的继发性耐药机制包括:EGFRT790M突变、MET、PI3K、AXL、HER2和MAPK的激活、PTEN丢失、表型改变为小细胞组织学等。为了治疗EGFR-TKI继发性耐药，有研究针对MET开发双特杲性EGFR-cMet的抗体（JNJ-61186372）;口服cMot抑制剂包括：MSC2156119J（EMD1214063）、LY2801653;cMet抑制剂Volitinib（HMPL-504/AZD6094）等，有研究针对PI3K/AKT/mT0R和Raf/MEK/ER
7、K信号通路开发MEK抑制剂Cobimetinib（GDC-0973）、MEK162;Akt抑制剂ipatasertib(GDC-0068)等。然而在EGFRT790M突变问题上还没有突破，去年世界肺癌大会以及今年欧洲肺癌会议(ELCC2014)±公布的C0-1686I/TT期临床研究提示其有望用于治疗EGFRT790M突变导致的EGFR-TK1耐药，今后的111期临床数据值得期待。作为c-MET/ALK/ROSl酪氨酸激酶抑制剂的Crizotinib在2011年茯得了FDA加速审批，用于治疗AI,K阳性的非小细胞肺癌(NSCLC),
8、ALK基因巫排是敏感指标，但是治疗9到12个月时，患者会发生耐药。LI前认为ALK激酶自身次级突变谱是继发耐药的原因Z—,常见有L1196M,G1269A,S1206Y,G1202R,1151Tins,L1152R和C1156Y,其他
