工艺研究标准操作规程

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1、工艺研究标准操作规程为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本操作规程。本规程适用于常规制剂，特殊制剂如缓释微丸、脂质体、微囊、微球等可参照执行。应严格按照工艺流程图（见附件3）中所示过程进行平时的工艺研究工作。参照标准：化学药物基本技术指导原则及各项试验SOP、药品标准操作规程进行试验，若发现在不适用的地方，应及时反馈。整个工艺研究部分共分为工艺试验前研究、小试处方筛选与工艺研究、中试放大及丁艺验证研究三个部分。一、处方前工作在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。1文献

2、检索1.1主药性质文献：分了结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质;主药稳定性文献总结（特别是热、湿及光对药物稳定性的影响）1.2该品种国内外批准及上市情况1.3国内外处方及说明书报道检索情况1・4国内外专利检索情况1・5制剂工艺、质量研究、稳定性文献2•主药在不同PH值条件下的溶解度研究3.工艺考察测定方法初步考察4•市售品测定及分析（不同PH值条件下累积释放度测定，并根据结果分析其是否PH值依赖，根据其性状初步判断其制备方法和辅料类型，为确定试验方案提依据）二、小试处方筛选与工艺研究

3、1.辅料的选择制剂处方中使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载的品种及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药途径的辅料，应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料。2.处方筛选与工艺研究过程根据查阅资料及实验所得到的

4、原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存在干扰，结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。处方包括主药与符合剂型要求的各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作一般包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程,特别是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药物应采用特殊方法使混合均匀，应摸索出各步骤及各设备的试验参数范围。主要设备需控制相关参数表见附件lo制剂处方筛选与工艺研究，在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计（应进行方差分析、指标选择应有依据）、均一设计或其他适宜的方法

5、。根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分，具体见附件2。1.影响因素试验与包装材料的选择（具体详见稳定性考察SOP）对经过制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上进行制剂影响因素考察，主要考察项目如含量、有关物质及外观变化情况，具体实验方法参看药物稳定性指导原则。样品分别在强光（4500±500LX）、高温（60°C）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区别制剂处方的优劣，就不再进行实验，若不能区别，则继续进行5天累计10天考察，必要时还可适当提高温度或延长实验时间,不适宜采用60°C高

6、温或90土5%相对湿度的品种，可用40°C或相对湿度75±5%的条件。对于易水解的水溶液制剂（如注射液），还应研究不同pH的影响。易氧化的品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。总之要根据品种剂型性能不同，设计必要的影响因素实验,选择出稳定的制剂处方。根据木项研究结果，对光敏感的制剂应采取避光包装，对易吸湿的产品则应用防潮包装，对不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。4•主辅料相容性考察（具体方法详见SOP）5.与市售品全面的对比试验（口服固体制剂应重点进行释放度或溶出度拟合，拟合评价方法见相关S0P）o四、中试放大试验及工艺验证1

7、・应按中试设备最大量及最小量制备样品，并确定相关试验参数。1.应对小试工艺与中试工艺参数的异同点进行对比，并研究是否有相关性。2.不同小组进行工艺验证试验并对验证样品进行测定，具休方法详见SOPo五、申报资料要求1•处方完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计，如1000片，同时要说明各辅料在处方中的作用。中药改剂型吋需进行处方折算所含生药量应未改变，化药处方中原料药是否含结晶水、是否成盐情况需折算。2•制剂工艺与工艺流程图应写明详细的制备过程与操作步骤，画出流程图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应与大生产一致。3

8、•处方依据、处方筛选与工艺研究过程根据试验结果如实总结，应用试验方法、结果与结论，可以用图表说明。特别是制剂基本性能与稳定性应将结果见表