浅谈溶出度检查方法的建立

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1、当前位宣：科学研究＞＞电了刊物＞＞电子刊物详细发布II期栏冃标题作者20071130化药药物评价＞＞综合评价浅谈溶出度检查方法的建立壬亚做部门正文内容审评五部王亚敏溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶岀的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的-个重耍指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作川。在屮国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装査、测定方法和结呆判定标准给予了较详细

2、的规定。但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药晶研发者和生产者更加关注的问题。本文参考拟在新版美国药典中增加的＜1092＞章节“溶出度检查方法的建立和验证”（ThedissolutionProcedure:DevelopmentandValidation）,结介笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。1、了解原料药和制剂的和关理化性质。在建立溶出度检杏方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质屮的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查

3、方法耍求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的耍求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。药物pH溶解度曲线的测定应在37士TC下进行，测定pH1.07.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离了化特性来决定，例如，当药物的pka为35时，药物的溶解度应在pH=pka,pH=pka+1,pH=pka-1,pH=1和pH=7.5处测定,pH值测定个数应对以满足准确绘制pH溶解度曲线的蛊要。每个

4、pH处溶解度数值至少测定，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。药典屮收载的缓冲溶液可以用于溶解度测定，如果这些缓冲液的理化性质不适合丁•测定药物的溶解度，可用其他的缓冲液代替。药物加入缓冲液后应注意验证溶液的pH值。溶解度测定除传统的摇瓶法外，若有试验数据证明具他方法可测定被测药物的平衡溶解度，也可采用其他方法。缓冲溶液中药物的浓度应使用专属性好R重现性好的实验方法测定，该方法应可以将原型约物与其降解产物冇效分离。对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣情况、硬度、脆碎度、崩解吋限、处方中增溶剂情况和其他辅料的彩响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度

5、，如人剂最表面活性剂（如聚山梨酯80）通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。而片剂中使用比重较轻辅料量较大或使用蜡质辅料时，片剂在介质中易漂浮，选择转篮法测定结來的均一性较好。2、溶出仪的选择溶出仪的选择可根据制剂处方设计和制剂在体外溶出体系中的实际行为进行选择。对以选择药典附录中收载的方法，也可以选择其他方法。例如，一些微球制剂和植入剂可以选择旋转瓶法（therotatingbottle）或静态管（thestatictubes）法対溶岀度进行检查，対于采用非药典附录进行检查的，必须提供充分的试验资料证明所用方法较药典收载的方法更具有优点。药典附录中收载的

6、方法有转篮法（一法）和桨法（二法）。转篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也对用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200mlo在某些情况下增加转速（如桨法选择75rpm-100rpm）对建立一个有意义的溶出度检杳方法是有帮助的。在美国药典中还收载了转篮法和桨法以外的多种溶出度检查方法。鉴于这些方法中国药典附录均未收载,实际工作中使用不多，在此不再赘述。对•于水难溶性药物制剂的溶出度检查，为满足漏槽条件，国外也推荐选择大体积的溶液（如2L或4L）,与中国药典附录的要求不同。对于采用转篮法进行溶出度检查的，转篮尺寸需符

7、合药典附录的规定，大小应均一，筛网孔径多数情况下40目。但是，如果有充分的试验资料支持，必要时也可以对转篮的筛网孔径进行修改，使用10-200的筛网。对于片剂或胶囊溶出过程屮转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。在桨法检査过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮（Sinker）,以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也口J以使川沉降篮或改川转篮法。对使川非药典规定的沉降篮的,需说切原因和详细的制备方法。同吋，需注意提供详细的试验资料的说明沉降篮选择的合理性，包括比较使用或不使用沉降篮，及使用不同沉降篮对溶出行为的影响。由于沉

8、降篮可能对药物溶出行为产生显著影响，沉降篮也对能是溶