溶出度方法学研究

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1、口服固体制剂溶出度方法的选择和验证(HPLC法)1溶出介质选择1.1普通制剂(1)酸性药物制剂：0.1mol/L盐酸溶液、醋酸盐缓冲液(pH5.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和水。⑵中性或碱性药物/包衣制剂：0.1mol/L盐酸溶液、醋酸盐缓冲液(pH4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和水。⑶难溶性•药物制剂：0.1mol/L盐酸溶液、醋酸盐缓冲液(pH4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和水。⑷肠溶制剂：0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液(pH6.0)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和水。1.2调释制剂

2、0.1mol/L盐酸溶液、醋酸盐缓冲液(pH4.0〜5.0)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和水。1.3溶出介质配制方法0.1mol/L盐酸溶液：用吸量管取盐酸9ml,加水稀释至1000ml。醋酸盐缓冲液(pH4.5)：取醋酸钠(三水合物)2.99g加水溶解，加入2mol/L醋酸溶液14.0ml,加水稀释至1000mlo(中国药典2010年版二部附录中没有配制方法，以上是H本药典和美国药典中的配制方法)醋酸盐缓冲液(pH5.5)：取醋酸钠(三水合物)5.98g加水溶解，加入2mol/L醋酸溶液3.0ml,加水稀释

3、至1000mlo(中国药典2010年版二部附录屮没有配制方法，以上是日木药典和美国药典屮的配制方法)磷酸盐缓冲液(pH6.0)：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml,加0.2mol/L氢氧化钠溶液28ml,用水稀释至1000ml。(屮国药典2010年版二部附录中没有配制方法，以上是口本约典和美国约典中的配制方法)磷酸盐缓冲液(pH6.8)：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml,用水稀释至1000ml0(中国药典2010年版二部附录XVD)水：纯化水（质量标

4、准见中国药典2010年版二部）1.4注释溶出曲线一般要考察至少3种介质，对于仿制药，在标准介质屮的溶岀曲线必做，如果标准介质与上述常用介质不一致，与标准介质最接近的介质不再做。溶出介质第一次配制时，要测定pH值，与标准值的羞值应不超过O.k溶岀介质使用前要加热或超声脱气。测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5〜6个点，例如：5、10、15、30、45、60分钟；小规格的制剂因采用100〜250ml溶出介质,所以溶岀曲线一般可选3〜4个时间点。2不同类型药物溶出曲线1类：高溶解性-高渗透性药物2类：低溶解性-高

5、渗透性药物3类：高溶解性-低渗透性药物4类：低溶解性-低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）o药物的溶解性是通过将最高剂量单位的药物溶解于250mlpH介于1.0和8.0之间的溶出介质中测定而得。当药物的剂量除以介质中的药物浓度小于或等于250ml时，即为高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%吋间为15〜20分钟。对于高

6、溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3类）•药物制剂，以0.lmol/L盐酸溶液为介质，在适当的溶出度试验条件下，15分钟的溶出度大于85%时，可认为药物的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度是药物吸收的限速步骤。如果药物溶出比胃排空吋间慢，建议在多种介质屮测定溶出曲线。对丁•低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出可能是药物吸收的限速步骤，冇可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质屮的测定溶出曲线。对于高溶解性-低渗透性药物（3类）

7、，渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程度取决于溶岀速率与肠转运速率Z比。对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。3溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂，转速大部分在50〜100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。4溶出度测定方法的验证（以胶囊为例）4.1专属性专属性试验的n的是考察辅料和胶囊壳对溶出度测定有没有干扰。对照品溶液：取对照品，按标准方法配制。

8、供试品溶液：取胶囊1粒，置量瓶中，加质量标准中规定的溶剂适量，超声使主成分溶解后定量稀释至标准规定浓度，摇匀，滤过，取续滤液进样。空口溶液：取空口胶囊，置量瓶屮，加质量标准小规定的溶剂适量,超声使充分溶解后定量稀释至标准规定浓度，摇匀，滤过，取续滤液进样。对照品溶液：取对照品适量，按标准方法配制。判断标准：空白溶液在主成分的位置不出峰；供试品溶液色谱峰的理论板数、拖尾因子要符合要求；对照品溶液和供试