浅谈溶出度方法学研究

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1、溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等同体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂往豺肠道屮的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个求要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方T•艺等变更前后产品质量的一致性冇重要作用。同时，虽然制剂生物利用度的岛低最终是依拥临床效果来判定的，但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。通过对试验仪器、溶出介质、转速等的研究建立有效的溶出度试验条件，是固体制剂质量控制研究的重耍内容。，本文介绍如何研究和建立一个有效的溶岀度检查方法。1•原料药和制剂的相关理化性质在建立溶

2、出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。对于原料药，冇两方面需要了解，一是药物在不同pH条件卞的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定件。由丁-溶出度检查方法耍求药物在选择的介质中可以满足漏椚条件的要求，因此，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要虑义。需耍注总:的是，当通过调节介质纽成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评佔表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。药物pH—溶解度曲线的测定应在（37±1）°C下进行，测定pH值1.0-7.5的水性介质中药物的溶解度。pH

3、值测定个数需依据药物的离子化特性來决定，例如，当药物的pka为3-5时，药物的溶解度应在pH=pka,pH=pka+l,pH=pka-l,pH=l和pH=7.5处测定，pH测定个数应可以满足准确绘制pH一溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值至少垂复测定三次，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。对于制剂，可能影响溶出的重要因素冇制剂包衣、®!度、脆碎度、加解时限、处方屮增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度,如大剂量表面活性剂（如聚山梨酯80）通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。2•溶出度方法的选择中国药典附录中收

4、载;的方法有篮法（一法）、桨法（二法）和小杯法（三法）。篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml.对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网易被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮丁-液血，可使用沉降篮（Sinker）,以帮助制剂定位丁-中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用篮法。3.转速的选择对于普通制剂，篮法转速一般选择50〜100r/min,桨法转速一般选择50〜75r/min<>对于干混悬剂，通常选择2

5、5~50r/mirio如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件卜-溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也町以选择其他传速。例如，在美国药典屮篮法转速也冇选择150r/min的；如采用桨法，50r/min转速，发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75r/min以减少堆积，再经过充分研究的基础上,选择100r/min也是川•以的。但是，转速低于25r/min和超出150r/min通彳『是不被接受的，因为转速在25r/min以下导致水动力学行为不--致，而转速在150r/min以上一般不采用。4•溶出介质的选择部分是根据药物溶

6、解度和制剂规格确定的，以保证符合漏椚条件（定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积）。通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加人表而活性剂，但一般不鼓励使用水一冇机溶剂的溶出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外和关，而使用水一冇机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关，也可以使用这类介质。溶出介质国内一般推荐首选水。但实际上：⑴不同來源的水质量不同，其pH是在一定范用变化的：（2）选择水为溶出介质时，原料药和辅料可能引起其pH发生变化：（3）水表面张力可能随处方中辅料发生变化。由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的

7、介质。同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一•般不必再改用其他介质，除非有确切的原因。对于普通口服制剂的溶出行为考察需徃pH1.2〜6.8范鬧内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检査。下面列出了溶出度检査常用介质:盐酸溶液（常用浓度0.01^0.1mol/L）；醋酸盐缓冲液（0.05mol/L,pH4.1〜5.5）；磷酸盐缓冲液（0.05mol/L,pH4.2〜5.5）；纯水；聚山梨酯20、聚山梨酣40、聚山梨酯60、聚山梨酯80溶液；十二烷棊硫酸钠溶液；滉化十六烷基三屮馁溶液：胆盐溶液和/或卵磷脂溶

8、液；表面活性剂一酸溶液；表面活性剂一缓冲液；人工冉液（含酶或不含酶）；人工肠液（含酶或不含酶）。对于药物可以在胃部快速溶解