超声透皮给药1

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1、超声透皮给药胡正洋10910040104李梅10910040105李涛10910040106超声透皮给药超声透皮，即超生促渗，也称超声药物透入疗法，是指利用超声波促进药物经皮或粘膜吸收。经皮给药的方式有很多优点：（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。透皮给药系统机理皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现

2、只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障。表皮特别是角质层是主要的屏障层，一旦它的保护功能丧失，大量的水溶性，非电解质分子会以上千倍的速度扩散入体循环，所以促进药物的透皮吸收主要是减少这一屏障层的阻碍。另外，大多数分子需经由细胞和细胞间的微小间隙进入体内。因此促进药物的透皮吸收也就是要采用合理方法穿过这些间隙或打乱这种致密的结构，通过皮肤表层进入深层及体循环。超声促渗技术的发展史20世纪60年代，利用超声作为物理促进剂的经皮给药技术－－超声促渗技术，开始广泛的运用于运动医学。最初的想法是用高频超声(1～3MHz)在表皮

3、的外层角质上聚集超声能，但研究结果表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微,几乎无影响。1995年,动物实验证实利用低频超声波能够促进具有生物活性的大分子渗透，明确了频率是超声促渗的一个主要参数，自此开始了对低频超声促渗的研究。Tezel等[5]通过测定离体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性,发现低频超声(20kHz左右)比高频超声更能提高渗透性,同时发现在特定的频率下强度需要高于一定的强度(即阈强度)才能显著提高渗透性。在无毛小鼠和人体内,20kHz超声波能够使葡萄糖的经皮渗透比对照组提高100倍。大分子物质如胰岛素和低分子量肝素经皮渗透增加的更明显,超声波并没有破坏这些药

4、物的生物活性,这些经皮渗透入体内的药物在体内显示了它们的生物活性,如胰岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。研究结果表明低频超声对提高皮肤渗透性的意义,目前,低频超声促渗技术的研究被广泛应用于临床。超声促渗的作用机制关于超声促渗的作用机制历来阐述较多，对发挥主要作用的机制说法各执一词，目前认为超声波可能通过热效应，机械效应，空化效应和辐射压力来促进皮肤渗透性的增加。热效应超声在介质中传播时均可显著的产热,产热过程即是机械能在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相关,与频率呈负相关,即强度越大产热越大。此外,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热

5、程度均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因素，但热效应对低频超声促渗的影响不大机械效应有文献报道超声波可引起药物、介质、细胞内微粒的高速振动，降低细胞的膜电位，增加细胞膜的通透性，改变皮肤脂层结构，因此促进药物经皮吸收。另一理论认为介质或其他粒子在吸收超声能量的同时，产生辐射压力，这种压力对细胞、气体粒子起着推或拉的作用，把药物分子“推”入组织内。亦有可能是药物分子与细胞膜以及内容物近乎同时发生的高速振动，使表皮细胞间隙增大，或是细胞膜相邻部分以不同振幅振动以及汽泡破裂引起的冲击波导致药物分子经细胞间隙扩散的增加。空化效应在超声波的作用下，引起介

6、质和细胞内气体分子、气泡的振动，以及气泡随后发生破裂形成空隙或空囊，称为空化效应。Bommannan在高频超声波导入中用电子显微镜观察到皮肤角质层可能由于空化效应引起的明显空隙，大小约为4ｕｍ。近年来很多研究表明空化效应是超声波促进药物经皮吸收的主要作用机制。这种作用可改变皮肤类脂层的有序排列，引起皮肤外介质空化形成，有助于药物的经皮渗透。特别是在低频(20kHz)超声波导入中，空化效应更为明显，大量水分子进入类脂层，形成水溶性通道，皮肤有效扩散面积大大增加，因此促进药物的经皮吸收。超声波导入的影响因素频率如在高频超声波导入中，采用频率为16MHz,10MHz比

7、2MHz更易促进水杨酸的经皮吸收。Mitragotri等的实验表明低频超声波导入的空化效应较大，改变皮肤角质层类脂结构程度高，促进亲水性药物的吸收，如低频超声波更易促进皮质酮的吸收。开关比Asona等作了不同开关比(1∶2、1∶4、1∶9)的脉冲超声波导入(频率为1MHz)对吲哚美辛经皮吸收的影响，结果开关比为1∶2对药物经皮吸收的促进作用最大。另一项研究表明，保持总超声能量相同，频率同为1MHz，持续超声波导入比开关比为1∶3的脉冲超声波导入更能促进吲哚美辛的经皮吸收。导入时间体内外研究表明，超声导入时间亦与药物经皮吸收有一定的比例关系。如在10～16MHz的

8、频率下，导入时间超过20