医学免疫学第十八章免疫耐受

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1、第十八章免疫耐受ImmunologicalTolerance免疫耐受的概念和特点(immunologicaltolerance)抗原特异性T、B细胞,在抗原刺激下,不能被激活并产生特异性免疫效应细胞及抗体,从而不能执行正免疫应答效应的现象,称为免疫耐受。——免疫耐受具有免疫特异性。耐受原(toleragen)：诱导免疫耐受的抗原。重要免疫功能自身AgT/B活化免疫效应—免疫耐受外来Ag第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象

2、（一）胚胎期嵌和体形成的耐受第一节免疫耐受的形成及表现第一节免疫耐受的形成及表现（二）在胚胎期人工诱导的免疫耐受——Medawar二、后天接触抗原导致的免疫耐受抗原剂量（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现Mitchison低带耐受（low-zone）高带耐受（high-zone）（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受诱导应答细胞凋亡低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI

3、抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现T、B细胞耐受特点TB诱导易难Ag剂量低高持续长短（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化免疫耐受蛋白聚体，情况正好相反免疫应答抗原类型和剂型——可溶性Ag（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现口服抗原局部黏膜免疫全身免疫耐受耐受分离(splittolerance)抗原免疫途径——口服、静脉、皮下、皮内（一）抗原因

4、素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现某些抗原表位诱导Treg细胞活化导致免疫耐受耐受原表位(tolerogenicepitopes)如鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白抗原表位特点（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现无活化APC提供的共刺激信号T细胞活化后凋亡免疫耐受抗原持续存在（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现原有免疫力失效、产生模拟抗原能与TCR和BCR结合不能产生使细胞活化的第一信号免疫耐受抗原变异二、后天接触抗原导致的免疫耐受（二）机体方面的因素第一节免疫耐受的形成及表现客观环境的影响个体差异免疫

5、耐受按其形成时期不同，分为：中枢耐受(centraltolerance)是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受；外周耐受(peripheraltolerance)是指成熟的T及B细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生正免疫应答。第二节免疫耐受机制一、中枢免疫耐受第二节免疫耐受机制Clonaldeletion:negativeselectioninthethymusT细胞在胸腺微环境中发育发育中的T细胞的TCR与基质细胞表达的自身抗原肽－MHC分子呈高亲和力结合时,被克隆消除Negativeselect

6、ionofBcells发育中B细胞的BCR在骨髓或末梢与自身抗原呈高亲和力结合时,被克隆消除一、中枢免疫耐受第二节免疫耐受机制骨髓、胸腺基质细胞缺陷Fas/FasL基因缺陷自身免疫调节基因（AIRE)缺陷Foxp3基因突变自身免疫病如果T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，则经抗原提呈细胞(APC)提呈，未活化APC表达辅助刺激分子少，不能提供第二信号，致此类T细胞克隆清除。二、外周免疫耐受（一）——克隆清除（clonaldeletion）第二节免疫耐受机制如果T细胞克隆的TCR对组

7、织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视。二、外周免疫耐受（一）——免疫忽视(immunologicalignorance)第二节免疫耐受机制由于缺乏活化第二信号二、外周免疫耐受（二）免疫无能（anergy）及不活化第二节免疫耐受机制（二）——B细胞的克隆无能第二节免疫耐受机制自然Treg诱导Treg（四）免疫调节(抑制)细胞的作用CD4+CD25+Foxp3+Tr

8、eg第二节免疫耐受机制（五）细胞因子的作用IL-10、TGF-β——诱导耐受第二节免疫耐受机制IL-7、B细胞活化因子（BAFF)——促进自身免疫性T、B细胞增殖（六）信号转导障碍负调控分子表达不足或缺陷Lyn、CD5、PTEN、CTLA-4、PD1第二节免疫耐受机制（七）免