南华大学医学免疫学 免疫耐受课件.ppt

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1、MedicalImmunology（省级精品课程：61.187.179.69:8081/sc8/）第15章免疫耐受（immunologicaltolerance，IT）P129主讲曾铁兵（教授）1.免疫系统三大功能？免疫防御------病原体免疫监视------肿瘤免疫自稳------自身Ag2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能逃避免疫清除？问题免疫负应答(免疫耐受)免疫(正)应答1.免疫耐受(immunologicaltolerance,IT)概念概述T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原)不能产生特异性免疫效应细

2、胞和/或抗体，而对其它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免疫负应答”。2.IT与免疫抑制/缺陷区别：免疫抑制/缺陷免疫耐受不应答Ag范围Ag特异性-+各种Ag特定Ag原因特异性T/B被清除或抑制免疫细胞缺损或分化障碍合并症感染或肿瘤无3.IT分类先天IT（胚胎/新生）、获得性IT（后天）中枢IT（中枢）、外周IT（外周）自身IT（自身Ag）、诱导性IT（外来Ag）3.IT特点Ag特异性需Ag预先诱导记忆性第一节免疫耐受的形成先天IT后天IT主要耐受细胞耐受持续时间稳定性未成熟T/B成熟T/B长期短期稳定不稳定先天与后天IT特点比较一、胚胎期及新生期免疫耐受胚胎

3、/新生期的不成熟T/B细胞接触自身或外来Ag对所接触Ag的免疫耐受异卵双胎小牛→红细胞嵌合体→皮肤移植不排斥无关小牛排斥皮肤移植×结论：胚胎期接触外来的同种异型Ag诱导IT1、胚胎期天然IT（1945,Owen）互不排斥2.新生期人工诱导IT(1953,Medawar)人工结论：新生期接触外来的同种异型Ag诱导IT两个实验结论：胚胎/新生期，不成熟的免疫细胞接触外来Ag异物刺激均可导致该Ag特异性免疫细胞克隆被清除，产生IT。克隆选择学说(1957，Burnet)：基于上述研究提出：胚胎期，不成熟的淋巴细胞接触自身组织Ag刺激被清除，从而产生自身Ag免疫耐受。

4、二、后天接触抗原导致的免疫耐受提供T/B活化双信号、增殖/分化因子一种Ag引起免疫应答的条件：缺任一条件，免疫原→耐受原㈠抗原因素1.抗原剂量⑴低带与高带耐受低剂量Ag诱导的IT缺第1信号含义：机制：高带耐受（high-zonetolerance）→缺第2信号→应答细胞凋亡→Ts活化→抑制活化含义：高剂量Ag诱导的IT机制：低带耐受（low-zonetolerance）(2)T、B细胞耐受的特点(掌握）TI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受TD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受高剂量诱导B细胞耐受T、B细胞耐受特点比较（见后）（3）意义免疫动物获得应答产物应

5、选择适量的Ag2.抗原物理性状：耐受原:小分子、可溶性、单体单体不易被APC摄取；可溶性Ag易降解机制：意义：免疫动物获得应答产物应选择颗粒性Ag、聚合体或加佐剂Ab离心单体Ab抗原类型：单体蛋白易诱导耐受天然BSA3.抗原免疫途径口服>静脉>腹腔>肌内>皮下>皮内“耐受分离”口服诱导局部粘膜产生SIgA，致全身IT意义：治疗移植免疫含义：抗原持续存在原因：缺APC提供第2信号，抗原反复刺激易致T细胞活化后凋亡意义：间隔免疫5.耐受原表位HELN端表位C端表位诱导Treg活化诱导Th活化免疫耐受免疫应答HEL:鸡卵溶菌酶耐受原表位㈡机体因素年龄胚胎期〉新生期〉

6、成年期免疫抑制状态：免疫抑制物遗传：MHC第二节免疫耐受机制中枢免疫耐受外周耐受一、中枢耐受含义：胚胎期及出生后，骨髓或胸腺中未成熟B/T细胞遇自身/外来Ag而被清除所形成的耐受。（一）T细胞中枢耐受场所：胸腺阶段：未成熟单阳T细胞机制：阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)nTreg生成自身Ag未成熟自身反应性T（SP细胞）TCR结合髓质DC(组织共有)、mTEC（组织特有)自身pMHC凋亡(克隆消除)中枢耐受*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制nTreg生成阴性选择（主要

7、）高亲和力中亲和力（二）B细胞中枢耐受场所：骨髓阶段：未成熟B细胞机制：阴性选择（主要）：在骨髓中，未成熟B细胞BCR与自身Ag发生高亲和力结合后凋亡（克隆清除）受体编辑骨髓未成熟自身反应性B细胞高亲和力接触自身抗原凋亡（克隆清除）阴性选择（主要）*B细胞在骨髓中的中枢耐受：轻链基因重排而使BCR不可识别自身Ag受体编辑中枢耐受二、外周耐受含义：指外周潜在的成熟T/B细胞克隆，遇内源性（自身）或外源性（非己）抗原，不产生正免疫应答。中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子）外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：中枢中自身A

8、g水平低或亲和力低→中枢免疫忽视AIR