遗传药理学及临床合理用药

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1、临床药理学南京大学医学院2008.2.18第11章遗传药理学及临床合理用药主要内容一、概述二、遗传变异对药物代谢的影响三、特殊遗传药理学性疾病与异常一、概述2021/7/1945又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学(Pharmacogenetics)2021/7/196研究基因突变与药物效应及安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。研究内容2021/7/1971957年Mostusky首先提出不同个体对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关195

2、9年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词1962年Kalow发表了遗传药理学的专著1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告遗传药理学的发展史2021/7/198近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础遗传药理学的发展史2021/7/19920世纪90年代人类基因组计划（HumanGenomeProject，HGP）实施目前可以预见的应用领域有三个部分一是疾病基因组学二是环境基

3、因组学三就是遗传药理学遗传药理学的发展史2021/7/1910遗传变异对药物反应的影响基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响对药物有无遗传性异常反应的预测药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础遗传病的药物和基因治疗2021/7/19研究范围11基本概念DNA遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因、传递遗传信息最基本物质染色体正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体(sexchromosome)基因储有遗传信息的DNA片段称为基因2021/7/1912基本概念基因型(genotype)在基因水

4、平上描述遗传特征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。2021/7/19DNA示意图DNA是由脱氧核苷酸碱基(腺嘌呤A,鸟嘌呤G,胸腺嘧啶T,胞嘧啶C)间通过碱基互补配对,在氢键的作用下形成的双螺旋结构.染色体（chromosome）示意图正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体染色体（chromosome）示意图正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体染色体结构（chromosome）示意图等位基因（

5、gene）示意图位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因。是同一基因的另外“版本”。同源染色体是形态和结构相同的一对染色体。2021/7/1918二、遗传变异对药物代谢的影响药物代谢酶遗传变异对药物代谢影响药物转运蛋白对药物代谢的影响药物靶标和受体对药物代谢的影响19药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响2021/7/19★2021/7/1920血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）细胞色素P450(C

6、YP450)酶CYP450细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）是体内与药物代谢相关的重要酶系●2021/7/1921细胞色素P450(CYP450)酶一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一代谢性相互作用的96%是由CYP450酶系介导，简称药酶●根据Nelson于1993年最新命名规则凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2氨基酸同源性至少大于55%以

7、上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D62021/7/1922最新命名规则CYP3A4最新命名规则Individual：1、2、3…（鉴定先后顺序）Family：114Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性）例:家族亚族分子种类CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C1