第十四章 抗肿瘤药

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1、第十四章抗肿瘤药肿瘤药物又称称抗癌药，主要指用于治疗恶性肿瘤的化学药物。按作用机制和来源可分为烷化剂、抗代谢物、天然抗肿瘤药及其他类型的抗肿瘤药。第一节烷化剂又称生物烷化剂，在体内能与DNA、RNA和某些酶类中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞的结构和生理功能发生变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。但同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，属细胞毒类药物。按化学结构可分为：氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多

2、元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类和肼类一、氮芥类氮芥类是一类含有双-（β-氯乙基）氨基的化合物抗肿瘤活性的功能基改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的选择性和抗肿瘤活性，降低毒性根据载体的不同，氮芥类又可分为脂肪氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥等稳定性：卤代烃类化合物，易水解生成醇和氯离子而失效注射液应调适当的PH值，并忌与碱性药物配伍。鉴别：碳氯键：在碱性中水解，生成氯离子，显氯化物的鉴别反应。叔胺类化合物，可与枸橼酸-醋酐试液反应显色。叔胺卤代烃盐酸氮芥稳定性：在碱性下不稳定，易水解

3、生成醇和氯化物而失效。其注射液应调pH为3.0~5.0，且忌与碱性药物配伍。本品应遮光，密封保存鉴别：本品水溶液显氯化物的鉴别反应。氮甲羧基：酸性酰胺双-（β-氯乙基）-氨基鉴别：本品在碱性溶液中酰胺键可水解，产生α-氨基酸的结构，与茚三酮盐酸溶液共热呈紫红色。α-氨基酸环磷酰胺磷酰胺基水解卤代烃结构水解需做成粉针鉴别本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，滤过，滤液加硝酸使成酸性后，显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。贮存：本品应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。二、乙烯亚胺类乙烯

4、亚胺类药物的抗肿瘤作用是在研究氮芥类药物的代谢过程中发现的。乙烯亚胺类又叫乙撑亚胺类，这类药物主要有替派和塞替派。塞替派性质：本品为白色鳞片状结晶或结晶性粉末，无臭或几乎无臭；在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。稳定性：本品不稳定，遇酸后其乙烯亚胺环破裂生成聚合物而失效。鉴别：本品水溶液中加入稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的硫元素氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀。本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，变为蓝绿色。第二节抗代谢抗肿瘤药抗代谢药物通

5、过干扰细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的利用，从而抑制增生较快的肿瘤细胞的生存和复制过程，进而导致肿瘤细胞死亡。这类药物对肿瘤细胞的选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨骼、消化道黏膜也呈现一定的毒性。抗代谢药物的抗肿瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮癌，对一些实体瘤也有效。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物一、嘧啶类抗代谢物尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其他嘧啶快，根据生物电子等排原理，用卤原子代替氢原子合成了一系列卤

6、代尿嘧啶衍生物，其中氟尿嘧啶的抗肿瘤活性最好，可作为治疗实体瘤的道选药物。氟尿嘧啶碳碳双键碳二酰亚胺基,呈酸性胺基,呈碱性性质本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，水中略溶，乙醇中微溶，三氯甲烷中几乎不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解，熔点281~284℃，熔融同时分解。鉴别本品在265nm波长处有最大吸收，在232nm波长处有最小吸收。本品结构中有双键，遇溴试液可发生加成反应，使溴的红色消褪。贮存：本品应遮光，密封保存。二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）

7、的主要成分，次黄嘌呤是合成腺嘌呤和鸟嘌呤的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物。这类药物中最早用于临床的是巯嘌呤。巯嘌呤嘌呤环巯基,易被氧化性质：本品为黄色结晶性粉末，无臭，味微甜；在水或乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶；遇光易变色。鉴别：本品的乙醇溶液遇醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅盐沉淀。本品分子中的巯基可被硝酸氧化生成亚磺酸基，进一步被氧化为磺酸基，与氢氧化钠作用可生成磺酸钠盐。本品分子中的巯基还可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。

8、第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分。这些药物结构复杂，天然来源有限，虽然表现出良好的抗肿瘤活性，但是毒副作用大，近年来对天然药物的结构进行修饰，得以了一些疗效更好、毒性也较小的半合成衍生物，这些药物已成为抗肿瘤药的一个重要组成部分。一、抗肿瘤生物碱这类药物主要有喜树碱类、长春碱类、三尖杉酯碱类、鬼臼毒素类等。为了降低毒性，增强疗效，对这些药物的结构进行修饰得到了一些半合成的药物。二、抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的抗肿瘤活性