从制药装备角度对新版GMP附录1(无菌药品)的理解

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1、从制药装备角度对新版GMP附录1（无菌药品）的理解撰稿人：田耀华  发布时间：2010年11月14日  摘 要：从制药装备角度，分别就单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）具体说明、物净系统三方面对新版GMP附录1作了理解性的阐述，重点对RABS装备作了说明，同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。关键词：新版GMP附录1；制药装备；RABS；单向流；隔离操作器；分装机；物净系统；理解    随着新版GMP正式颁布之日的临近，人们对新版GMP（送审稿）[1]的具体内容十分关注，尤其关注新版GMP中的附录部分，特别是其中变化较大的无菌药品生产要求方面

2、。新版GMP附录1（无菌药品）分16章共100条，其中对无菌药品生产要求较之旧版GMP有着更为严格的要求，认为无菌药品生产要符合其要求，必须依托于与其相适应的制药装备。然而，我们从制药装备角度对100条进行仔细梳理后，会发现这些规定尚存在很多不确定性。本文试就制药装备角度对新版GMP附录1做一些解读。 1 对附录1中单向流与隔离操作器的理解 1.1单向流与隔离操作器概念的引入1.1.1单向流   单向流(Unidirectionalairflow)：空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。(附录1第16章术语)1.1.

3、2隔离操作器   隔离操作器(Isolator)：隔离操作器是配备B级(ISO5级)或更高级别的通风，并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。(附录1第16章术语)1.2附录1对单向流与隔离操作器要求与隔离系统的标准1.2.1附录1对单向流与隔离操作器要求   新版GMP附录1第9条认为：A级……通常用单向流操作台(罩)来维持该区的环境状况。……在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。   新版GMP附录1第四章“隔离操作技术”中所涉及的条款：(1)第十四条。……。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量

4、达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。……(2)第十五条。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。……如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。(3)第十六条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测……。1.2.2隔离系统的标准   目前国际上把无菌制造工艺隔离系统[4]分为最低标准LABS(LimitedAccessBarrierSystem)、中级标准RABS(RestrictedAccessBarrierSystem)与高级标准(Isolator)。以最低标准LA

5、BS为例，其工艺操作被PC-聚碳酸脂组成的帘膜-墙/门所保护，必要时可将门帘打开，通常通过手套管操作，以减少对层流的干扰，以B级作为背景[4]。1.3从制药装备角度对附录1中单向流与隔离操作器的理解1.3.2隔离操作器   新版GMP附录1专门有一章(第四章)隔离操作技术，从文中所涉及的內容来看，这些条款均已十分详细，其均是针对隔离操作器，而不是RABS。因此，笔者对新版GMP附录1第9条中的“……在密闭的隔离操作器或手套箱内……”理解便是上面提及的高级标准(Isolator)。 2 附录1没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）具体直接引入的理解    上述LABS

6、标准所形成的制药装备，从风险评估角度看不可预计性大、无菌保护性较差，但从实际可操作角度看却是可行的；而高级标准(Isolator)隔离操作器所形成的制药装备，从风险评估角度看其风险性极小、无菌保护性极高，但从实际可操作角度看其应用不灵活、有局限性、成本极高。是否能找到介于二标准之中的制药装备呢？中级标准RABS便是目前最佳的选择。可惜，附录1中没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）作具体条款性说明。2.1RABS的简介   在1980年早期，隔离技术作为生产无菌产品工厂采用洁净室之外的另一个选择而被重新关注，许多人士将其视为在污染控制方面最精确的洁净室设计而改进应用

7、。而药厂在应用隔离操作器操作时往往遇到困难而导致失败。这些困难大致在净化、泄漏测试、人机工程与进入的灵活性方面，人们努力寻找一套避免隔离操作器非灵活性的方法[3]。因此，人工干预受限制的隔离装置（RABS）的概念被开发出来。RABS是隔离技术的一种，其致力于隔离操作器的无菌保证并减少相应的缺点。2.2.2RABS的优势[3]   (1)进入的灵活性，但不能避免开放干预的潜在风险；(2)较低投入成本(可能有较低的初始投入成本)，但由于需要完全无菌核心分区及更衣，操作成本可能会较高；(3)较短的验证周期，但需足够追溯记录；(4)验证要求较普通，基于没有R