GLP-1类似物药物

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1、胰高血糖素样肽药物简介胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide），包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1,GLP-1)和包括胰高血糖素样肽-2（glucagon-likepeptide-2,GLP-2)主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原（proglucagon），后者是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营养因子，据有

2、促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），GLP-2为GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1和GLP-2结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有3个GLP-1类药物上市和1个GLP-2类药物上市。1GLP-1类似物1.

3、1艾塞那肽（Exenatide）　Exendin-4是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1大约有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-Ⅳ降解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。它具有与GLP-1相似的生理功能。人们通过对Exendin-4进行改造以获得活性与有效作用时间长的Exendin-4类似物。Exendin-4的化学合成品命名为Exenatide（商品名Byetta），由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。随后于2007年获欧洲多国批准上市，20

4、09年8月，中国获批上市。研究显示，Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋（HbA1c）水平和餐后血糖，并能减轻体质量。该药平均半衰期只有2.4小时，每天需注射2次，有些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反应。2008年Lily公司和Amylin公司开始了Exenatide一周一次缓释微球（polylactide-co-glycolidemicrosphere）的研发，并于2012年1月获FDA批准上市，商品名为Bydureon。Exenatide是第一个上市的GLP-1类似物，因为其良好的降糖效果和相对Merk的Sitagliptin低廉的治疗成本，取得了不错的

5、销售业绩。根据当初协议，Amylin负责美国市场开发，Lily负责美国以外国际市场开发，Lily提供注射笔，享有国际市场的全部收益和美国市场的一半收益。2011年，双方签订协议，Amylin以12亿美元的价格买断Exenatide的所有市场，交易于2013年前完成，Lily继续为Amylin提供注射笔，2012年，Amylin被BristolMyersSquibb(BMS)全资收购，Exenatide近十年的销售额如上图所示（数据来源于Lily、Amylin和BMS公司年报）。1.2利拉鲁肽（Liraglutide）Liraglutide（商品名Victoza）NoveNordi

6、sk1996年开始研发，2009年最早于丹麦上市的人GLP-1(7-37)的修饰物。从结果上看Liraglutide为GLP-1(7-37)链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期。Liraglutide的生物半衰期达11～15h，每天只需给药一次皮下注射，大大提高了患者的顺应性。在为期6个月的临床研究表明，Liraglutide能降低HbA1c1.1%～1.5%，同时体质量也有所减轻。Liraglutide与Exenatide一

7、样不会出现低血糖症状，但是同样会产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反应，对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险。在动物实验中，Liraglutide也会增加患良性或恶性甲状腺C细胞瘤的风险。这种现象虽然尚未在人体实验中发现，但Liraglutide不应该给予有髓性甲状腺癌或多发性内分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用。Liraglutide的治疗效果相对Exenatide具有一定优势，而且价格更为便宜，Liraglutide在中国的售价仅为Exenatide的60%左右。Liraglu