线粒体跨膜电位与细胞凋亡

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1、万方数据2001；2．8(1)生物化学与生物物理进展Prog．Bioehem．Biophys．3·．¨’‘⋯⋯。～⋯‘⋯⋯⋯‘。ti综述与专论；．⋯⋯．．⋯一⋯⋯～．¨·'线粒体跨膜电位与细胞凋亡蔡循‘陈国强陈竺王振义上海第二医科大学附属瑞金医院卜海血液学研究所。上海200025J摘要细胞凋亡作为细胞固有的、受机体严密调控的细胞北亡形式，在多细胞生物体清除衰老细胞及无能细胞等方面发挥重要的作用．近年来，细胞凋亡的研究重点已从细胞核转向线粒体．各种死亡信号诱导线粒体膜通透性改变孔(pemaeabilitvtronsilionpore，P1、pore)开放，引起线粒体

2、跨膜电位下降，导致促捅亡物质释放，继而激活casp碰se．最终使细胞凋亡lkl2和Bcl—x【

3、通过对线粒体作用而抑制细胞凋亡．而Bax、BeN与Bad通过调节线粒体而诱导细胞凋亡．关键词细胞捅亡，线粒体，半胱氨酸蛋白酶，Bcl一2学科分类号R329．24A细胞凋亡亦称程序性死亡，为多细胞生物清除衰老细胞及无能细胞的一种主要自稳机制．细胞凋亡的发生发展过程可划分为三个时期，即诱导期、效应期和降解期．其中，诱导期的特点取决于特定的凋亡诱导信号．降解期的细胞呈现特征性的形态学和生物化学改变．效应期是由各种信号传导通路参‘j，并且标志着细胞进入不可逆凋亡目前，随着对细胞

4、凋亡机制研究不断深入，线粒体在细胞凋亡中的作用受到关注并形成研究热点之一．本文就细胞凋亡时线粒体跨膜电位变化及其机制和它与caspasc家族及BcI2家族间的关系作一综述1线粒体跨膜电位形成及其于凋亡中变化线牲体为一双层膜围成的囊状结构，外膜与内膜问的空腔称为外室，巾内膜包围的腔称为内室或线粒体基质线粒体外膜通透性较大，分子质量在15ku以下物质可自巾通过，冈此胞质成分与线粒体外事基本相似．线粒体内膜通透性小，分子质量大于1．5h物质不易通过，但内膜存在一些载体蛋白与通道以便运输某些物质质子泵存在于内膜，它将基质内质子泵入外室，从而形成横跨线粒体内膜的线粒体跨膜电

5、位(mitochondrialrrans—membranepotential，用馘。表示)．跨膜电位内室为负，外窜为正．Kroemer等“报道该跨膜电位对维持线粒体正常功能是必要的，跨膜电位存在使一些正电荷荧光染料如rhodamine123、Di(1．26(3)、JC1、CMXROS可结合到线粒体基质凋亡机制的深入研究表明，在几乎所有诱导剂引起的各种类型的细胞凋亡如在剔除神经生长因子诱导的交感神经元细胞凋亡、糖皮质激素诱导淋巴细胞凋亡、肿瘤坏死因子诱导的单核细胞凋亡、人类免疫缺陷病毒诱导的外周血T淋巴细胞凋亡中，均出现△‰下降，并且这种改变发生于凋亡细胞的形态学改

6、变之前，提示撕。下降为凋亡早期阶段．通过抑制△札，下降，可以阻抑细胞凋亡的发生，说明龇。为凋亡的特异性改变．2线粒体△％。改变的机制——膜通透性改变许多功能实验表明，凋亡细胞的线粒体△‰下降与膜通透性改变(permeabilitytransition，PT)有关．PT改变又与PT孔(P'11pore)开放有关Zamzami等【21报道PT孔位于线粒体内外膜间，是一种由蛋白质组成的复合体．该复合体由胞质的己糖激酶、外膜的peripheralbermdiazepinereceptor(PBR)、电位依赖的阴离子通道(voltage—depedentanionchann

7、el，VDAC)、外室的肌酸激酶、内膜的腺苷酸转运蛋白(adeninenucleotidetrans[cx：ator，ANT)及基质的亲环蛋白D(cyelophilinD)组成．组成PT孔的蛋白质之间的确切结合位点虽然尚不清楚，但是ANT构象改变与r叮孔开放之间关系已初步阐明．当ANT的构象处于e态时，门’通讯联系人Td：021—64370045690959．Emoil：xuncal@yahoocom收穑日期：2000—01-24．接受日期：2000．02．29万方数据万方数据2001；勰(1)生袖化学与生轴物理进展Pr嚷．Bloe．km．Bio曲姆．·5·Bid

8、，以上几种Bcl．2家族成员的c端均含有20个氨基酸残基组成的疏水穿膜(transmembrmm，TM)结构域，它们可以籍此结构域分布于线粒体膜上．实验证明，Bax与Bcl．Xc调节细胞凋亡是依赖7FM结构域．未激活的Bax与Bcl—xI．存在于胞浆Hsu等【”J报道在胸腺细胞凋亡早期，Bax与Bal—X。的分布发生改变，从胞浆移到线粒体膜Bad因为没有TM结构域而分布于胞浆，与Bax和Bal—xL一样，当H202诱导心肌细胞凋亡时，它从胞浆移到线粒体膜【12『．除去TM后的Bcl一2其抑制凋亡作用随不同的实验体系而不同，这可能与B【=l一2在不同实验体系中的作用

9、强弱以及它