进行性家族性肝内胆汁淤积症

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1、进行性家族性肝内胆汁淤积症Progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC概要罕见的常染色体隐性遗传病发病率为1/50000-1/100000，呈世界性分布，男女发病率无明显差异临床上以严重肝内胆汁淤积为主要特征。患儿多表现渐进性黄疸、瘙痒和生长发育障碍，最终进展为肝硬化，甚至肝功能衰竭。病因学胆汁形成渗透性分泌过程肝细胞摄入门静脉血中的胆盐等物质，这些物质向毛细胆管主动浓缩形成渗透性浓缩梯度，导致水和电解质被动进入毛细胆管，形成胆盐依赖性和胆盐非依赖性胆流。肝细胞对各种胆汁成分的摄入与排泄依赖各种肝胆膜转运蛋白，

2、肝细胞毛细胆管面的肝胆膜转运蛋白异常的导致PFIC的主要机制。依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFIC分为3型。1型ATP8B1基因突变位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶。氨基磷脂易位酶，维持胆管膜对疏水胆盐的抵抗力，保证胆盐有效地转运。目前由ATP8B1基因突变是如何导致胆汁淤积的具体机制存在争议，主要关注点为该基因突变是否下调了法尼酯X受体表达。ATP8B1基因在多种器官表达，除肝脏外，表达较多的是小肠。因此该基因突变导致有些患儿出现慢性腹泻，另外1型患儿还存在胰腺炎、听力减退、身高矮小等肝外表现，考虑FIC1蛋白可能具有其他细

3、胞生物学功能ATP8B1基因突变轻度表型亦可见于良性复发性胆汁淤积症1型及格陵兰家族性胆汁淤积症。2型ABCB11基因突变常染色体2q24-31，编码ABCB11蛋白，又称BSEP蛋白（胆盐输出泵）。这种蛋白是胆盐依赖性胆流的主要决定者。其缺陷可导致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚。BRIC23型ABCB4基因常染色体7q21，编码MDR3（多耐药糖蛋白。是胆汁转运磷脂的关键酶。通过一系列生化反应后，起到保护胆管上皮免受胆盐损伤的作用。蛋白功能受损后，会导致胆汁中磷脂缺乏，导致胆管受损，胆石形成，诱发炎症反应并进一步导致肝脏病变。临床表现诊断与

4、诊断方法对有胆汁淤积病史的儿童，除外肝外胆道疾病如胆道闭锁、新生儿硬化性胆管炎等，解剖异常如肝内胆管囊性扩张，代谢及内分泌疾病，以及先天性巨细胞病毒感染、梅毒、败血症等疾病后，病因不能明确者都可疑PFIC。结合临床，生化检查，肝组织活检，但主要依赖基因诊断鉴别诊断GGT正常或降低（1和2型）需与初级胆汁酸合成缺陷相鉴别：起病晚，伴或不伴黄疸，生长发育轻度障碍，口服UDCA，预后良好先天性关节挛缩、肾功能不全相关性胆汁淤积综合征高GGT（3型）Alagille综合征、淋巴水肿胆汁淤积综合征及北美印第安儿童肝硬化。治疗方法药物治疗：熊去氧胆酸、苯巴比妥、利福平等，

5、其中UDCA治疗疗效相对确切。作用为促进胆汁排泄，从而减轻体内胆汁含量，缓解胆汁蓄积对肝细胞的损害。但不能从根本上逆转此病。3型患儿易合并胆石病，药物性胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积症，故3型女性患儿妊娠期决不能停止服用UDCA非移植外科治疗单纯胆囊造瘘术：诊断不明时试探性或姑息性治疗。部分胆汁外分流术：药物治疗无效，无肝硬化存在，胆囊结构正常的1型和轻、中度2型部分胆汁内分流术：拥有正常胆囊的患儿比较具有吸引力。肝脏移植预后所有类型的PFIC如果不经治疗在儿童期都是致命的。主要影响因素为突变基因的类型，严重程度和是否得到恰当的干预。目前可以尝试非移植外科手术。

6、谢谢