恶性肿瘤的免疫和基因治疗

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1、恶性肿瘤的免疫和基因治疗EdwardJenner现代免疫学奠基人牛痘的发明者(1796)一、细胞免疫的基本概念Tumorcell为什么肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监控？(1)肿瘤细胞合成免疫抑制因子(2)癌细胞表面缺乏MHCII分子(3)肿瘤细胞低表达MHCI分子(4)由于缺乏第二信号导致免疫耐受(5)机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）二.肿瘤免疫反应1.免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。2.体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。3.细胞免疫:(1)杀伤性T细胞(CD8+)(2)辅助性T细胞(CD4+)。三、免

2、疫治疗的主要分类1.非特异性主动免疫治疗细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子）胞壁佳短小棒状杆菌卡介苗高聚金葡素单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐）过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞)免疫治疗的主要分类(续）2.特异性主动免疫治疗核酸疫苗(DNA,RNA)肿瘤细胞疫苗抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白）树突状细胞疫苗(1)干扰素1)用法：300-900万单位，每周2-3次，连续使用8周①抑制肿瘤细胞的增殖；②诱导NK细胞、CTL，并协同IL-2增强LAK的活性；③诱导肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类抗原，增

3、加对杀伤细胞的敏感性。2)适应症：联合化疗治疗毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效。(2)白介素-21)用法：40-80万单位，每周2-3次,皮下或局部注射2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效有效率大约在20%左右对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。局部应用比全身应用效果好。(3)腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床）1)方法：IL-260万单位/m21/周共十六周2)病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例3)副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性4)结果：24可评价病人中4CR,2PR,7SD,1

4、1PD总有效率25.0%R.P.Edwards,etalASCO2003(4)肿瘤坏死因子1)用法：100-400万单位，每周2-3次,肌肉或局部注射2)特点：①野生型有严重的毒副作用②国内改构型已上市③联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效④真正的临床应用价值还有待进一步评价。四、单克隆抗体又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗肿瘤作用。嵌合型单抗达到95％以上人源化,减少了免疫原性。美罗华－治疗恶性淋巴瘤赫赛汀－治疗乳癌，联合化疗增强疗效单克隆抗体(续）贝伐是针对VEGF的单克隆抗体,除了对肿瘤细胞的杀伤作用外,还可

5、以封闭血管内皮生长因子。西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤目的。美国FDA批准的单克隆抗体MAbNameTradeNameUsedtoTreat:Approvedin:RituximabRituxanNon-Hodgkinlymphoma1997TrastuzumabHerceptinBreastcancer1998Gemtuzumabozogamicin*MylotargAcut

6、emyelogenousleukemia(AML)2000AlemtuzumabCampathChroniclymphocyticleukemia2001(CLL)Ibritumomabtiuxetan*ZevalinNon-Hodgkinlymphoma2002Tositumomab*BexxarNon-Hodgkinlymphoma2003CetuximabErbituxColorectalcancer2004BevacizumabAvastinColorectalcancer2004*conjugatedmonoclona

7、lantibodies五、过继免疫治疗1.概念：(1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞(2)在LAK细胞的基础上得到进一步提高(3)迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗2.特点：（1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广（2)治疗疗效有限（3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面（4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好六、特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗1.细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备；2.分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂；3.多肽疫苗：8-10个氨基酸的多

8、肽是T细胞识别的基础；4.重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋；5.病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达；6.树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。（1)树突状细胞体内最强大抗原递呈细胞（2)