合成药物工艺研究12节

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1、第三章合成药物工艺研究第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节溶剂的选择和溶剂化效应第四节反应温度和压力第五节药品质量监控和工艺研究中的过度试验第六节试验设计及优选方法第一节概述在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进行生产工艺条件研究。合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备。药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用。one-potreaction(一勺烩）－即多个化学单元反应合并成

2、一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。后处理—包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。化学反应的内因主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子

3、和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。4)能量供给化学反应需要热、光、搅拌

4、等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。第二节反应物的浓度与配料比基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：二级反应（SN2）慢过渡态快亲核试剂从离去基团

5、的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。一、化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基

6、元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄反应机理1.单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2.双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取

7、代反应、消除反应等某些光化学反应、表面催化反应、电解反应3.零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。4.可逆反应正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。5.平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之

8、一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单