病理生理学11缺血与再灌注损伤

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1、缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjury)广西医科大学病理生理教研室缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)。概念：1、组织器官缺血后恢复血液供应。2、动脉搭桥术、溶栓疗法等血管再通术后、心脏外科体外循环术、器官移植及断肢再植术后等。第一节缺血一再灌注损伤的原因及条件一、原因l.缺血时间2．侧支循环3．需氧程度4．再灌注条件：压力、温度、酸碱度、钠离子、钙离子二、影响因素缺血-再灌注损伤的现象氧反常（oxygenparadox）用低

2、氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应→组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重。钙反常（calciumparadox）预先用无钙液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重象。。pH反常（pHparadox）缺血-再灌时，迅速纠正缺血组织的酸中毒，→反而会加重缺血-再灌注损伤。第二节缺血-再灌注损伤的发生机制三、微血管损伤和白细胞的作用二、钙超载一、自由基的作用（－）自由基的概念与类型概念：自由基（freeradical）是指在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团

3、和分子的总称。类型：1．氧自由基(O2.、OH·)2.脂性自由基(L·、LO·、LOO·)3．其它如氯自由基（Cl·）、甲基自由基（CH3·）和一氧化氮等。一、自由基的作用O2H2O2OHH2OO2e-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O●活性氧生成反应式（二）氧自由基生成↑的机制1、黄嘌呤氧化酶的形成↑2、中性粒细胞3、线粒体4、儿茶酚胺的自身氧化ATP→ADP→↓↓↓AMP腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶(XO)黄嘌呤+O2+H2O2O2XOO2+H2O2+尿酸OH缺血期再灌注期O2●●●1、黄嘌呤氧化酶的形成↑

4、Ca2+Ca2+依赖性蛋白酶PMN吞噬↑：O2氧自由基↑杀灭病原微生物组织缺血趋化因子(C3、白三烯等）PMN↑再灌注氧自由基↑↑正常NADPHNADH氧化酶O2细胞损伤2、中性粒细胞呼吸爆发或氧爆发缺血缺氧ATP↓线粒体内Ca2+↑线粒体功能受损氧自由基↑3、线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调再灌注O2+SOD↓4、儿茶酚胺的自身氧化缺血缺氧儿茶酚胺调节作用氧化产物氧自由基再灌注O2+（三）自由基的损伤作用膜脂质过氧化（lipidperoxidation）↑①破坏膜的正常结构②间接抑制膜蛋白功能③促进自由基及其它生物活性物质生成④减少ATP生成蛋白

5、质功能抑制破坏核酸及染色体(1)破坏膜的正常结构膜脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流1.膜脂质过氧化作用增强(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(2)间接抑制膜蛋白功能膜脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀(3)促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯过氧化物环氧合酶前列腺素内过氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)减少ATP生成核酸碱基的羟化，D

6、NA的断裂染色体的断裂3.引起DNA断裂和染色体畸变(DNAdisruptionandchromosomeaberration)二硫键形成蛋白质交联脂质-蛋白质交联脂质-脂质交联蛋白质-胶原交联二聚体，大聚合物2.导致蛋白质变性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)二、钙超载各种原因引起的细胞内钙含量异常↑并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（calciumoverload）（－）细胞内钙超载的机制1．Na+／Ca2+交换异常（l）细胞内高Na+对Na+／

7、Ca2+交换蛋白的直接激活（2）细胞内高H+对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活（3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活细胞内高Na+对Na+／Ca2+交换蛋白的直接激活缺血细胞内ATP↓钠泵活性↓细胞内Na+↑缺血-再灌注激活钠泵、Na+/Ca2+交换蛋白Na+向外转运↑，Ca2+运入细胞↑。细胞重新获得氧、营养物质供应+细胞内高H+对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活缺血缺血-再灌注无氧代谢H+生成↑组织间液、细胞内pH↓↓组织间液H+↓↓，而细胞内H+仍很高跨膜H+浓度梯度差激活Na+/H+交换蛋白H+外流↑、Na+

8、内流↑继发性激活Na+/Ca2+交换蛋白Ca2+内流↑钙超载GqPLCα1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+Ca