临床科研设计和方法

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1、临床科研设计和方法从一篇SCI文章中透视其科研设计熊清芳立题题目：简明、具体、新颖、醒目、能高度概括整个研究内容。题目的内容反映出研究因素、研究对象及试验效应这三个主要环节及它们之间的联系。RoleoftheCoinhibitoryReceptorCytotoxicTLymphocyteAntigen-4onApoptosis-ProneCD8TCellsinPersistentHepatitisBVirusInfection医学科研的程序基本步骤有5个阶段1.科研选题2.科研设计3.实施方法4.统计分析5.总结归纳1.科研选题选题是确定所要探索的题目，是科研的起点，也是关系

2、到科研成败和成果大小的关键性问题.基本程序提出问题文献评估假设形成立项选题题意来自：（1）直觉引起的预想—“一闪念”（2）既往的实际经验（3）从书籍、文献或别人的经验中获得启示胰岛素的发现班廷是加拿大的一位外科医生。童年时他的一位朋友因患糖尿病而死去，使他对糖尿病有很深的感受，以后一直试图找到医治糖尿病的方法。１９２０年，他偶然在一本外科杂志上看到一篇文章，报导结扎胰导管可以使分泌胰酶的细胞萎缩，而胰岛细胞却不受影响。这篇文章给了班廷很大启发，他在笔记本上写道：“结扎狗的胰导管。等候６到８个星期使胰腺萎缩。然后切下胰腺进行抽提。”，大胆尝试后。１９２２年，胰岛素在临床上应

3、用。班廷由于这一贡献获得了诺贝尔奖金。选题1、选题要小，开掘要深；不要题目很大，内容却很单薄。2、“选题新、方法新、资料新”3、“新题新做”和“小题大做”1、创新性原则2、科学性原则3、可行性原则4、效益性原则5、需要性原则选题应遵循的原则文献检索围绕以下5个问题：（1）  有助于认识本课题意义的文献（2）  有关本课题的既往研究工作（3）  本课题研究的现状（4）  可供借鉴的方法（5）  关于本课题的不同见解与争论，特别是与自己假设相反的见解及工作。CTLA一4作用模式图CTLA一4在非T淋巴细胞如NK细胞、巨噬细胞、肝细胞及脑细胞上几乎不表达CTLA一4作用模

4、式图CD28与B7分子结合，可以使IL-2mRNA增加，促进T细胞活化和增殖，上调免疫反应。CTLA-4与B7结合后抑制T细胞的增殖与活化，使细胞周期停滞在G0／G1期，不向S期发展。CTLA-4还可促进T细胞分泌TGF-β，下调T细胞的反应性和细胞因子的分泌，抑制IL-2R基因表达，减少细胞分泌IL-2，介导不依赖Fas途径的T细胞凋亡，从而在T细胞应答过程中起负性调节作用。CD8T与CHB关系CD8Tcells有清除HBV的作用；在CHB患者中显著下降。（背景）CHB治疗以抑制病毒为主，并有费用高、耐药、毒性等缺点。因此以减少T耐受，从而达到持久的抗病毒的免疫治疗是非常重

5、要的。（背景）Bim研究基础和CHB关系WehaveidentifiedBimmediatedapoptosisasakeymechanismresultinginthedepletionofHBV-specificCD8TcellresponsesinCHB.InterruptionofthispathwayreconstitutedmultispecificCD8T-cellresponsesagainstHBV,confirmingitsfunctionalrelevance.（前期工作）Virus-specificCD8Tcellshavealsobeenshownt

6、obehighlypronetoapoptosisinpatientswithHCVinfection.（相关研究）肝脏T细胞凋亡与Bim关系Wehypothesizethattheproapoptoticdefectsinthesehepatotropicviralinfectionsareimposedbythetolerogenicliverenvironmenttheytarget.ThisislinewithrecentdatashowingthattheprematuredeathofTcellsprimedintheliverisBim-dependent.HB

7、V特异性T细胞与协同抑制信号关系Wepostulatethatinthissetting,virus-specificTcellsaredriventowardsapoptosisbypersistenthigh-doseantigenwithinsufficientcostimulatorysignals,outweighedbyanexcessofcoinhibitorysignals.HBV特异性T细胞与PD-1关系Onesuchcoinhibitorysignalismediatedthroug