《药物合成反应》PPT课件(I)

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1、第五章缩合反应8/5/2021定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键反应类型：-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、-羰烷基化反应,-环氧烷基化反应环加成反应亚甲基化反应8/5/2021第一节醛酮化合物之间的缩合一、羟醛缩合反应含有α-活泼氢的醛或酮，在碱或酸催化下，与另一分子醛或酮进行相互作用，形成β-羟基醛或酮，然后失去一分子水，得到α、β-不饱和醛或酮，这类反应即为羟醛

2、缩合反应。酸催化常用催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、阳离子交换树脂、Lewis酸；碱催化常用催化剂有氢氧化钾(钠)、乙醇钠、叔丁醇铝、碳酸钾等，一般根据反应物的活性，选择适当的催化剂。8/5/20211、醛或酮的自身缩合利用该反应可制备各种α、β-不饱和羰基化合物。8/5/2021机理：8/5/2021活性：酮<醛8/5/20218/5/2021定向醇醛(酮)缩合醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛

3、、酮分子作用，醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。8/5/20218/5/20212.Tollens缩合(羟甲基化反应)含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。(45%)8/5/2021(57%)(85%)8/5/20213.Claisen-Schimidt反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt

4、反应。(85%)过量8/5/2021(60%)8/5/20214.酮的羟酮缩合醛类化合物比酮类化合物有更高的反应活性，因为醛的羰基空间位阻小，容易受亲核试剂进攻，有利于反应的进行。在自缩合中，若酮为不对称酮或只含一个α-H的不对称酮，则产物单一，反应总是发生在取代基较少的α-C上，得到β-羟基酮或其脱水产物。在酮的羟酮缩合中，其平衡偏向于反应物一边，所得缩合产物的产率很低，例如：8/5/2021索氏(Soxhlet)抽提器将Ba(OH)2，放在提取管内纸筒中，加热烧瓶中丙酮，使之回流，回流液滴在提

5、取管内和Ba(OH)2接触而生成二丙酮醇。待混合物液面超过虹吸管高度时即被吸回到烧瓶中。由于二丙酮醇沸点为164℃，可以留在烧瓶中不被蒸馏出来，不与Ba(OH)2接触。丙酮不断被蒸出在提取管内和Ba(OH)2反应，醇不断在烧瓶中累积，使平衡朝产物方向进行。产率达70%。8/5/20215.芳醛的-羟烷基化反应---安息香缩合反应芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。(96.5%)8/5/20218/5/20216.有机金属化合物的-羟烷基化---Ref

6、ormatsky反应醛或酮与-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。8/5/2021-卤代酸酯的活性顺序为：ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)8/5/2021除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：(81%)(91%)8/5/2021Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一8/5/20218/5/2021二、氯甲基化反应和氨

7、甲基化反应1.Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。供电子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。8/5/2021为芳环的亲电取代反应8/5/2021ArCH2Cl可转化为：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链8/5/20218/5/20212.Mannich氨甲基化反应含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被

8、-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。8/5/20218/5/2021含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨8/5/2021机理：亲电取代反应8/5/2021(90%)8/5/2021(95%)8/5/2021用途制备C-氨甲基化产物Michael加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物8/5/