《生化遗传学》PPT课件(I)

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1、第9章生化遗传学biochemicalgenetics包括分子病与先天性代谢缺陷。1902年，Garrod尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺陷”；1949年，PaulingL对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出分子病的概念。血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。第1节血红蛋白疾病(一)血红蛋白分子的结构和发育变化1.正常血红蛋白(hemoglobin，Hb)结构Hb是由四个单体形成的四聚体单体由1条珠蛋白肽链和1个血红素组成每个Hb含一对类α链和一对类β链一、

2、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因珠蛋白肽链+血红素→Hb单体→四聚体链：、非链：、G、A、、。链由141个氨基酸组成，非链由146个氨基酸组成。2.血红蛋白的发育变化02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)α胚胎早期HbGowerⅠζ2ε2HbGowerⅡα2ε2Hbportlandζ2γ2（Gγ或Aγ）胎儿阶段HbFα2γ2（Gγ或Aγ）成人阶段HbAα2β2HbA2α2δ23.血红蛋白(6种)的发育变化(二)珠蛋白基因α珠蛋白基因簇包括基

3、因和基因，定位于16p13.33胚胎期胎儿和成人期ζψζ1ψα1α2α1θ1313299100141121θ5‘3’珠蛋白基因簇16p13.33每条16号染色体上有2个基因，正常二倍体细胞有4个基因β珠蛋白基因簇包括εγβδ，定位于11p15.5胚胎期胎儿期成人期εGγAγψβδβ珠蛋白基因簇11p15.513031104105146εGAψ1δβ5’3’每条11号染色体上有1个基因，正常二倍体细胞有2个基因异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常地中海贫血珠蛋白合成速率下降(三)血红蛋白病的分类（一）镰状细胞贫血症(sickle

4、cellanemia)二、异常血红蛋白病遗传方式为AR纯合子（HbSHbS）发病杂合子（HbAHbS）有镰状细胞但大多无症状主要见于非洲黑人。Herrick镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrVal6GluVal形成异常血红蛋白(HbS)镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrValHBADNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGAGGAGAAGHBSDNAsequenceGTGATCTGC

5、ATCCTCGTGGAGAAG镰状细胞贫血β链第6位谷氨酸→缬氨酸所取代HbA→HbS红细胞镰变血粘度增高血管梗阻镰状细胞变形能力差、溶血分子机制临床症状：阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏死，如心梗可以猝死，肝、肾病变等；痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛；溶血性贫血大多预后不佳，早期死亡镰状细胞贫血分子机制：与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代→Fe2+变成Fe3+，呈稳定的高铁血红蛋白→影响携氧功能，组织供血不足（二）血红蛋白M病(HbM病)临床表现：继发性红细胞增多与紫绀呈AD遗传三、地中海贫血（Thalassemia）简称地贫，也

6、称珠蛋白生成障碍性贫血1925年由Cooley和Lee首先描述类型由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链不平衡，引起溶血性贫血，又称为珠蛋白生成障碍性贫血。概念两种主要类型：α地贫和β地贫（一）α地中海贫血α链完全不能合成者，称为0地贫(--)尚有部分α链合成者，称为＋地贫(α-)合成正常者，称为A(αα)TypesGenotypeDeletionAlphaproteinHbBarts胎儿水肿综合征0/0－－/－－0HbH病+/0－/－－25%标准型α地中海贫血A/0/－－50%+/+－/－静止型α地中海贫血A/

7、+/－75%正常A/A/100%α地中海贫血1、HbBarts胎儿水肿综合征HbBart（γ4）对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。基因型：α0/α0；基因缺失：--/--2、HbH病HbH（β4）不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。基因型：α0/α+；基因缺失：--/-α3、标准型α地中海贫血基因型：αA/α0；基因缺失：αα/--或基因型：α+/α+；基因缺失：-α/-α均缺失2个α基因。由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。4、静止型α地中海贫血基因型：

8、α+/αA基因缺失：-α/αα缺失1个α基因由于只有一个基因缺失或