激素类结构改造--抗炎增强副作用减低

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1、雌激素一、甾体雌激素结构类型：雌甾烷类母体结构：雌甾烯醇特点：苯环(A环)雌甾-1，3，5（10）三烯-3-醇OH1351061（一）天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇活性：1（最强）1/31/10(356页）2代表药物:雌二醇（17β-OH体活性效用比17α-体好。)化学名：雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇作用特点：生物活性极强，治疗剂量极小(10-8~10-10mol/L显生理作用)。不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。作用时间短（17β-OH氧化代谢）。H3(二）合成雌激素雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作

2、用专一的药物。结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。发现具有其它作用的新药。1.半合成品（1）口服强效类（17α–乙炔）乙炔雌醇367页17β-OH17叔羟，其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。（357页）4化学名：17α-乙炔基-雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇（又名：乙炔雌二醇）作用特点：强效（是雌二醇的15-20倍！）、长效（可维持一月以上）。可口服(17β-羟基代谢受阻。356页）。结构改造：3位-醚化长效例如：乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚）（CH3）长效雌激素的特殊结构（其余基团无延效作用）（¼效）5（2）长效类①3位-醚化(炔雌醚)②3位-酯化、1

3、7β位-酯化例如：苯甲酸雌二醇环戊丙酸雌二醇OOHO当其肌注给药时，其作用可持续4周之久。最早使用的雌激素前体6半合成甾体雌激素的结构通式：强效(R）可口服的雌激素类药物长效（R1、R2）的雌激素类药物OHCH3R2RR1O0.8551.450.388参见：356页7（三）、构效关系1、雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求：分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72

4、约为14.5/2）2、甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、A环为苯环、C3、C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。3、17-羟基β-构型（比α-构型）的活性高。17α位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。（仲羟变叔羟，代谢受阻）。4、酯类、醚类有延效作用。（口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）8二、非甾类雌激素1、反式二苯乙烯类雌激素与其它甾体激素不同，甾核对于雌激素活性不是必需的，加之从天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，合成又非常复杂，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非甾体化合物显

5、示有雌激素活性。其中己烯雌酚，活性较强。代表药物：己烯雌酚反式有效（1.45nm）顺式无效（0.72nm）92、雌激素拮抗剂主要类型：三苯乙烯类作用：具有明显的抗雌激素活性，仅有很弱的雌激素活性。用途：用于治疗不育症和乳腺癌。代表药物：他莫昔芬（361页）结构特点：具有二苯乙烯的基本结构该结构的C2位引入了大体积的苯环，产生立体障碍。作用机制：在靶细胞中竞争性阻断雌激素与受体的结合，从而表现抗雌激素活性。类似己烯雌酚的反式结构10雄雄激素、蛋白同化激素一、雄激素用途：用于内源性激素分泌不足的补充疗法。结构类型：雄甾烷类母体结构：17β-羟基-雄甾--4-烯-3-酮11（一）天然雄激素

6、1.1931年，科学家Butenandt从15吨男性尿中分离出15毫克雄素酮，(但其效力太弱，无实用价值。)1935年，又从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素：睾丸素（睾酮）H酯化——长效甲基化——口服12特点：天然中活性最强，但短效、口服（几乎不吸收）无效。为了寻找口服有效、长效、高效、副作用小的药物，对睾丸素进行了一系列的改造。（二）合成雄激素、同化激素1、合成雄激素（1）、17β-OH酯化：脂溶性增强，使代谢缓慢而延效。代表药：丙酸睾酮前药13丙酸睾酮注射一次延效2～4天环戊丙酸睾酮注射一次维持一个月以上（366页）（2）17α位引入甲基，增加位阻，使17β仲醇羟基变为叔

7、羟基，不易被代谢氧化失活，稳定性增加，可口服。例1：甲睾酮（甲基睾丸素）17α-甲基-17β-羟基-雄甾--4-烯-3-酮OOHCH314-17α-引入乙炔基，呈现出孕激素活性，而雄激素活性显著减弱。例2：乙炔睾丸素（妊娠素）发现：1.19去甲-雄甾类孕激素、2.蛋白同化激素。（3）A环部分改变，得到了一类较好的蛋白同化激素（364~365页）。2位取代，19-去甲等，尤其是将A环并一五员环，均明显降低了雄激素的作用而增加了蛋白同化作用，（365页）雄H活