《β内酰胺类》PPT课件

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1、第三十八章β-内酰胺类抗生素及其他作用于细胞壁的抗生素青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类其他作用于细胞壁的抗生素-内酰胺类抗生素的共性青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA)头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)1.化学结构：β-内酰胺环青霉素类青霉素结构和水解产物青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡1939年底，病理学家霍华德·弗洛里博士生物化学家厄思斯特·钱恩博士二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯

2、青霉素1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。一、天然青霉素青霉素penicillinG又名（苄青霉素benzylpenicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）水溶液不稳定，临用现配。口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。炎症时较易进入血脑屏障。主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。青霉素penicillinG，苄青霉素benzylpenicilli

3、n[药动学]抗菌谱较窄：G+球菌（溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌）G+杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌）G-球菌（脑膜炎双球菌、淋球菌）螺旋体（梅毒、钩端、回归热）、放线菌对G-杆菌作用较弱，对真菌、病毒及立克次体无效[抗菌谱]抑制转肽酶，阻止粘肽的交叉联结，从而干扰细菌细胞壁的合成（1）青霉素结合蛋白（PBPs）：是位于细菌细胞膜上的一类特殊膜蛋白，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位。这些PBPs（PBP1、PBP2....PBP6）是细菌细胞壁合成过程中的酶系。转肽酶是其中的一种非常重要的酶。（2）G+菌细胞

4、壁主要由粘肽组成。粘肽的基本结构是二糖十肽链。在转肽酶的作用下，催化脱掉原五肽末端的D-丙aa，第四个丙氨酸露出酰基，与另一条多糖肽上末端的甘aa的氨基形成交叉联结。两两相邻的多糖链与肽链交叉联结，构成网状的粘肽聚合物――细胞壁。[抗菌机理]胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％-内酰胺类抗生素抗菌机制图示（3）青霉素分子中的β-内酰胺键（CO-N）与细菌的肽键（最后二肽即D-丙氨酰-D-丙aa）相似，在细胞壁合成的最后一步交叉联结过程中，转肽酶误与青霉素结合，使转肽酶失活，不能催化脱掉五肽末端的D-丙aa，阻止粘肽的交叉联结，细胞

5、壁合成缺陷，细菌体的高渗使水分不断渗入，细胞肿胀、变形、破裂而死亡。（4）同时还触发细菌细胞壁自溶酶活化，导致菌体细胞裂解而死亡。上述机理可以说明：细菌在生长繁殖期需合成大量细胞壁粘肽，故对繁殖期的细菌作用强；G+菌的细胞壁的主要成分是粘肽，青霉素表现为杀菌作用。G-菌的细胞壁粘肽含量少，并且在细胞壁外有一层外膜，使青霉素不易透入，故对G-菌的敏感性低；哺乳动物和真菌细胞无细胞壁，故对人体毒性小，对真菌感染无效。细菌产生β-内酰胺酶，使青霉素的β-内酰胺环裂解而失活。尤以金葡菌常见。PBPs与抗生素的亲和力↓，或PBPs增多、产

6、生新的PBPs。细菌细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能进入细菌体内。耐药性耐药性[耐药性][应用]为各种敏感菌致感染的首选药物首选球菌感染：G+球菌和G-球菌（1）溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热（高热、咽痛、猩红色粟粒状皮疹，多发于皮肤皱折处）。（2）草绿色链球菌：亚急性细菌性心内膜炎，宜与链霉素或庆大霉素合用。（多在原有心脏病的基础上发生，如风心病二尖瓣关闭不全，先心病动脉导管未闭。发病前曾有手术、器械检查或感染史，如拔牙、扁桃体摘除术、腹膜透析、尿道检查、妇科检查等）。（3）肺炎球菌：支气管炎、支气管肺炎、额窦炎、

7、中耳炎。（4）葡萄球菌：疖、痈、蜂窝组织炎。（5）脑膜炎双球菌：流脑。宜与SD合用，或合用培氟沙星。（6）淋球菌：淋病。大剂量、长疗程。首选G+杆菌（1）白喉杆菌：白喉（在呼吸道粘膜上产生外毒素，局部粘膜细胞坏死，形成假膜致呼吸困难，犬吠声咳嗽）。（2）破伤风杆菌：破伤风（为厌氧菌，窄而深的伤口混有泥土和异物的污染等厌氧环境可繁殖，潜伏期可5天~半年，也产生外毒素）。（3）产气荚膜杆菌：气性坏疽（严重创伤感染性疾病）、食物中毒（产气荚膜杆菌肠毒素引起）、坏死性肠炎。（4）炭疽杆菌：炭疽（接触患病动物或其尸体、皮毛而感染）。由于青

8、霉素不能中和外毒素，应同时使用抗毒血清。如白喉和破伤风应在用抗毒血清的基础上用青毒素。首选螺旋体（1）回归热：国内少见，多发生在热带丛林地区。（2）钩端螺旋体病：鼠类等带菌动物的尿液污染水源，人接触疫水后发病，引起败血症和脏器出血、脑膜炎、黄疸等。（3）梅毒：解