医学遗传学-人类疾病的生化和遗传学

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1、第五章人类疾病的分子遗传学---血红蛋白病本章内容提示分子病（moleculardisease)血红蛋白病（hemoglobinopathy）血红蛋白类型（HbF,HbA2,HbA)及发育变化遗传控制：类α链（排列、定位）类β链（排列、定位）异常血红蛋白病及分子基础地中海贫血：α地贫（基因型，临床症状，分子基础）β地贫（基因型，临床症状，分子基础）分子病（Moleculardisease）基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年PaulingL对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致

2、，从而提出分子病的概念。血红蛋白病第一节血红蛋白概述第二节血红蛋白基因第三节血红蛋白病的类型和分子基础血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。原因：1）红细胞取材方便，来源丰富2）血红蛋白浓度高，不需纯化3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多第一节血红蛋白概述----Hb的组成、结构及类型正常Hb的组成是一种结合蛋白：血红素＋珠蛋白（Heme)(globin)每个Hb单体是由一

3、条珠蛋白肽链和一个血红素组成的。４个Hb单体→一个球形四聚体一血红蛋白β链一级结构：氨基酸排列顺序类α链：（α、ζ）141个氨基酸类β链:（β、δ、γ、ε）146个氨基酸二级结构：肽链盘曲成的空间螺旋α螺旋、β折叠片层血红蛋白α链，α螺旋结构。二血红蛋白的结构三级结构：整条多肽链的三维结构四级结构：四聚体二血红蛋白的结构血红蛋白的类型成人Hb：HbA2297～98%HbA2222～3%胎儿Hb：HbF22（α2Gγ2α2Aγ2）胚胎Hb：HbGowerⅠ22（ζ2Gγ2ζ2Aγ2）(妊娠12周内)HbGowerⅡ22HbPortland22三第

4、二节血红蛋白基因排列紧密，有共同起源，含有假基因7个基因，定位于——16p135′-ζ2–ψζ1-ψα2-ψα1-α2-α1-θ1-3`7个基因，定位——11p155`-ψβ2-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3`-δ-β-3`珠蛋白基因特点α珠蛋白Gene簇β珠蛋白Gene簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111ｐ15.5珠蛋白基因簇:二、Hb发育演变与遗传控制⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（22）同时或稍后合成和→HbGowerⅡ（22）HbPortland（22）⑵12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主

5、（22）。⑶妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主（22）。Hb发育演变血红蛋白类型三、α、β珠蛋白基因结构及表达α珠蛋白基因：IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间，IVS2由149(1)或142bp(2)组成，位于99和100密码子之间。β珠蛋白基因：IVS1含130bp，位于30和31密码之间，IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。基因结构:非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS2）131329910014113031104105146α珠蛋白基因结构β珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达E1

6、E2E35`——------3`TranscriptionProcessing5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性5’——3’顺次表达、关闭合成场所特异性卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性第三节Hb病的类型和分子基础人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC及前体中才有大量表达。由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病统称血红蛋白病血红蛋白病分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如

7、：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病一、镰状细胞病遗传方式：AR形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变,变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。HbSHbS镰状细胞病HbAHbS镰形细胞性状HbAHbA正常人镰状细胞病临床症状：血管阻