中国药科大学人体解剖生理学课件丁启龙版第2章-4细胞衰老与凋亡

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1、四、细胞衰老和死亡（一）细胞衰老1.细胞衰老的概念（1）衰老(aging)：生物体的形态、结构和生理功能逐渐衰退的总现象。有两层含义：一是其增殖分化的停止。二是其同时能够维持细胞的基本功能。成年小鼠各类细胞的寿命接近或等于自身寿命的细胞神经元、肾髓质、肌细胞脂肪、胃酶原细胞骨、肾上腺髓质细胞缓慢更新的细胞(长于30天)呼吸道上皮、肾上腺皮质细胞肾皮质、皮肤结缔组织、肝细胞胰脏腺泡及胰岛、唾液腺细胞快速更新的细胞(少于30天)皮肤表皮、角膜上皮细胞口腔和胃肠道上皮细胞红细胞、白细胞细胞总体的衰老可以反映机体的衰老，

2、而机体的衰老是以总体细胞的衰老为基础的。根据细胞衰老速度不同将其分为三类：Hayflick极限体外培养的细胞增殖能力不是无限的，传代次数有一定的界限，称为“Hayflick极限”。传代次数与物种寿命有关：小鼠寿命3年，传代12次；龟寿命200年，传代140次。传代次数与个体年龄成反比：人胚胎，40-60代；幼年，20-40代；成年，10-30代；早老病儿童，2-10代。体外培养细胞寿命与机体寿命成正比。细胞的增值能力与供体年龄有关。（二）细胞衰老的表现：主要表现为对环境变化适应能力的降低和维持细胞内环境能力的降低

3、。1.形态结构变化细胞内水分减少：失去正常形态，代谢速率减慢。细胞内色素沉积：脂褐质小体随年龄增加而增多。细胞膜的衰老变化：磷脂含量下降，膜变厚、流动性下降、物质转运障碍。内膜系统的变化：内质网逐渐减少，高而基体囊泡肿胀、扁平囊泡断裂崩解，溶酶体功能减退、酶漏出细胞自溶。细胞中的线粒体随年龄增大数目减少、体积增大。细胞核的衰老变化：核固缩，常染色质减少，染色加深，核质比减小。2.功能变化（1）染色质转录活性下降。（2）蛋白质合成下降，酶活性改变。细胞在体内条件下衰老原代小鼠F1代小鼠F2代小鼠移植的皮肤细胞可存活

4、7～8年。小鼠的皮肤细胞在体内衰老的主要是体内环境。（三）细胞衰老的特征：1、普遍性2、内生性3、渐进性4、累积性5、危害性（四）细胞衰老的学说1、细胞磨损学说1）错误成灾学说差误成灾学说是由Orgel明确提出的，认为在DNA复制，转录和翻译中发生误差，这种误差可以不断扩大，造成细胞衰老、死亡。如DNA转录mRNA的过程发生微小的差异，带有该微小差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质，该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA，这样的差错经过每一次信息传递都扩大一些，形成恶性循环，使细胞内积累许多差

5、错分子造成灾难，细胞正常功能不能发挥，致使细胞衰老、死亡。2）自由基学说：正常代谢反应的中间产物每含自由基，对细胞会造成不可逆的损伤，如脂类的过氧化与大分子的交联，其后果是使胞内酶失活，以及象脂褐质一类的惰性物质在胞内沉积。此说虽然无直接证据，但以抗氧化剂或自由基净化剂饲喂小鼠可延长寿命，或抑制脂褐质的形成。此外，抗氧化剂还有加强机体免疫反应，抑制肿瘤及自体免疫疾病等作用，都从侧面为此说提供了间接的证据，然而也有一些反面的实验结果。3）大分子交联学说该学说由Bjorksten于1963年提出的，后经Verzar加

6、以发展。其主要论点是：机体中蛋白质，核酸等大分子可以通过共价交叉结合，形成巨大分子。这些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内，干扰细胞的正常功能。这种交联反应可发生于细胞核DNA上，也可以发生在细胞外的蛋白胶原纤维中。目前有一些证据支持交联学说。皮肤胶原的可提取性以及胶原酶对其消化作用随增龄降低，而其热稳定性和抗张强度则随年龄的增高而增强了；大鼠尾腱上的条纹数目及所具备的热收缩力随年龄的增高而增加，溶解度却随年龄增高而降低。这些结果表明，在年老时胶原的多肽链发生了交联，并日益增多。该学说与自由基学说有类似之处，亦不能说

7、明衰老发生的根本机制。2、遗传程序假说：1)衰老基因学说首先报道诱导永生细胞衰老实验的是Sugawara等人，用正常细胞和永生仓鼠细胞融合后，出现衰老表现。将人1号染色体导入永生仓鼠细胞则细胞出现衰老迹象。Sugawara等认为1号染色体上携有仓鼠永生细胞系的衰老基因。有人说细胞衰老是被激活的或在细胞增殖后期作用显著的基因控制的结果，由此认同了衰老基因的存在，缺失这些基因使细胞发生永生化。正常细胞和肿瘤细胞杂交后，杂交细胞表现衰老，说明了正常细胞能够弥补肿瘤细胞在衰老程序中的缺陷。人们发现使细胞衰老的染色体似乎也

8、有特异性，如对于同一种细胞导入2号染色体，细胞出现衰老表现，导入3、6、7、9、11或12号染色体细胞仍能继续生长，也没有形态的改变。  导入染色体可以使细胞从永生向衰老转变，不能就认为其上一定携有衰老基因，任何引起细胞功能下降的因素都可以导致衰老。从进化上讲，多细胞生物也没有必要强制性存在衰老基因。2）基因阻遏平衡论于1992年由吕占军教授提出，以后又作了部分补充。严