炎症小体信号通路的负调控_于馨

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1、ReviewsandMonographs综述与专论生物化学与生物物理进展ProgressinBiochemistryandBiophysics2014,41(1):87~95www.pibb.ac.cn炎症小体信号通路的负调控*于馨张彩**(山东大学药学院免疫药理与免疫治疗研究所，济南250012)摘要炎症小体(inflammasomes)活化后产生的IL-1β和IL-18等促炎因子对天然免疫和适应性免疫具有重要作用．炎症小体持续活化可引起促炎因子过度表达，导致慢性炎症和自身免疫疾病的发生．正常生理状态下，机体存在多种炎症小体负调机制，以维持免疫反应平衡．病理状态下，感染机体的

2、病原微生物通过多种途径抑制炎症小体信号通路的活化及促炎因子的产生，以利于免疫逃逸．本文综述了机体和病原微生物对炎症小体信号通路的负调控机理．阐明炎症小体信号通路负调控机制将为感染性疾病及其他炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供策略．关键词炎症小体，负调控，信号转导，炎症学科分类号R392.1，Q71DOI:10.3724/SP.J.1206.2013.00306天然免疫应答在机体抵御病原微生物早期感染的前体，使其成熟并发挥促炎作用．此外，炎症及顺利启动适应性免疫应答过程中具有非常重要的小体还介导一种caspase-1依赖的前炎症性细胞死作用．在微生物感染过程中，宿主细胞通过其自身亡

3、，即pyroptosis，导致病原微生物再次被释放及模式识别受体(pattern-recognitionreceptors，PRR)识别[2]．识别病原相关分子模式(pathogenassociated炎症小体活化所介导的促炎症因子的产生及细molecularpattern，PAMP)及危险相关分子模式胞死亡与机体抵御病原微生物感染、维持自身稳态(dangerassociatedmolecularpattern，DAMP)，引发密切相关．炎症小体被活化后，机体及时对其进行快速的免疫反应[1]．常见的模式识别受体包括Toll负反馈调节，抑制过度活化造成的病理损伤，维持样受体(TL

4、R)、C型凝集素受体(CLR)、RIG-Ⅰ样机体正常的生理功能．然而，某些病原微生物感染受体(RLR)、Nod样受体(NLR)和PYHIN(pyrin机体后产生的相关蛋白具有抑制炎症小体形成及活domainandHINdomain-containing)蛋白等，其中化的功能，使机体不能产生足够的IL-1β和IL-18，TLR和CLR属膜结构蛋白，识别胞外及内体中的导致病原微生物无法被及时清除，并可能形成慢性信号，而RLR、NLR和PYHIN分布于胞浆中，识感染．本文就机体和病原微生物负调炎症小体信号别胞内信号．分布于胞浆中的模式识别受体被活化通路的研究进展作一综述．后，一方面诱

5、导NF-κB及IRF3等转录因子的转1炎症小体的结构及活化机制录，促进炎症因子及干扰素的产生，另一方面招募其他蛋白质分子共同形成炎症复合体，即炎症小体已知模式识别受体中的NLR、RLR及PYHIN(inflammasome)．炎症小体基本包含三种蛋白，分别是感受器(如NLR、RIG-Ⅰ、IFI16等)、接头蛋白*国家自然科学基金(81273220,31200651)，国家重点基础研究发展ASC(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontaining计划(973)(2013CB944901)和山东省优秀中青年科研奖励基金(BS2010YY0

6、33)资助项目.aCARD)和效应分子半胱天冬蛋白酶前体**通讯联系人.pro-caspase-1．炎症小体的主要作用是活化半胱天Tel:0531-88383782,E-mail:caizhangsd@sdu.edu.cn冬蛋白酶(caspase-1)，剪切IL-1β、IL-18及IL-33收稿日期：2013-07-02，接受日期：2013-09-27·88·生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2014;41(1)蛋白在相应配体或信号的刺激下均能形成炎症小体而募集ASC，活化caspase-1．最近，Rathinam等[5]并发挥作用．NLR家族成员

7、NLRP1、NLRP2、提出，在革兰氏阴性菌感染中，细菌可通过活化NLRP3、NLRC4(IPAF)、NLRP6及NLRP12被证TRIF信号途径诱导Ⅰ型干扰素的产生进而活化明能够形成炎症小体而活化caspase-1．NLR包含caspase-11，caspase-11随后与组装好的NLRP3炎三个区域，分别为C端亮氨酸重复序列(LRRs)、症小体协同调节caspase-1的活化，并导致核苷酸结合寡聚化区域(也称NACHT区或NODcaspase-1非依赖性的细胞死亡，这被称为炎症小区)以及