过度训练心肌细胞凋亡信号传导途径中的作用

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1、Caspase-3在过度训练致大鼠心肌细胞凋亡信号传导途径中的作用目的、意义及国内外研究现状主要研究内容主要创新点及预期成果四相关知识立题依据五2国内外研究现状适度的运动训练可使心脏产生良好的适应性改变，既运动心脏，表现为特有的高功能、高储备、大心脏，这是心脏生理代偿变化的结果，这些变化能增强心脏功能，提高运动能力。3但过度训练或超负荷运动则会导致心脏损伤。研究表明，反复大强度运动可引起心脏功能和结构的损伤，右心房、右心室及心内膜下心肌组织是过度训练致心肌损伤的易损部位，也是运动性心律失常发生的病理基础。4国内外研究现状过度训练是由于运动训练负荷过大，超过了机体的承受能力，

2、导致多器官功能紊乱的病理状态。近年来，过度训练引起心肌损伤（overtraining-inducedacutemyocardialinjury，OTIAMI）的研究受到重视。研究表明，过度训练可引起心肌浊肿，线粒体肿胀，内质网扩张，润盘损害，心肌细胞凋亡增加。心肌细胞凋亡参与了多种心脏疾病的发生、发展及修复过程，可能在过度训练致心肌损伤中发挥重要作用。5国内外研究现状最近金其贯等报道，过度训练大鼠心肌组织中Bcl-2蛋白表达下降，Fas蛋白表达增强，说明过度训练可抑制Bcl-2蛋白表达，促进Fas蛋白表达，进而促进了心肌细胞的凋亡。说明凋亡既是OTLAMI的主要损伤特征和细

3、胞学基础也是其重要发病机制。但对其引发的心肌细胞凋亡具体机制及细胞内信号转导主要途径尚未完全明了，有待进一步研究。6大量的研究已经证明，Caspase可通过死亡受体和线粒体通路的激活调控细胞凋亡，在细胞凋亡的执行期发挥关键的作用。Caspase-3是目前已知与凋亡关系最密切的Caspase家族成员之一.Caspase-3通过激活DNase、酶切PARP片段、降解细胞骨架蛋白等机制,使细胞赖以生存的关键物质不可逆性的破坏,最终导致细胞凋亡.此外Caspase-3是多种凋亡途径共同作用的因子,其蛋白表达水平的高低决定着细胞凋亡的程度。7现已有部分研究表明Caspase依赖的凋亡

4、信号传导通路在过度训练致心肌细胞凋亡中发挥重要作用，但尚未有Caspase-3在过度训练导致心肌细胞凋亡信号传导通路中作用的研究。8目的本研究采用大鼠游泳至力竭模型，观察过度训练引起心肌损伤（OTIAMI）时心肌组织Caspase-3表达的变化以及心肌细胞的凋亡率，以求了解OTIAMI时Caspase-3在心肌细胞凋亡信号传导途径中的作用，为OTIAMI的防治寻求新的治疗靶位点。9意义（1）近年来,普埃尔塔、维维安·福、朱刚等国内外优秀运动员因心脏病猝死赛场的悲剧提示过度训练与心肌凋亡或心肌坏死可能存在着密切的联系.运动猝死的发生率虽然低于其他运动性疾病,但却因其危及到人们

5、的生命而备受关注。10过度训练引起的心肌损伤（overtraining-inducedacutemyocardialinjury，OTIAMI）是猝死的重要原因之一，目前临床上尚缺乏有效的防治措施。因此，如何进一步认识OTIAMI的发病机制，探索其防治措施是目前运动医学、军事医学和临床医学面临的重大课题。11（2）本研究通过让大鼠游泳至力竭，建立大鼠过度训练致急性心肌损伤模型，研究过度训练引起Caspase-3在心肌细胞凋亡相关信号传导通路中的变化，以期加深对OTIAMI时细胞凋亡信号转导途径的认识，为临床OTIAMI的防治提供新的实验依据措施。12细胞凋亡-----是机体

6、在生理或病理条件下通过精细的基因调控启动自身内部机制，经过多途径的信号传递结束自身生命的过程。二、相关知识13细胞凋亡Caspase依赖的通路非Caspase依赖的通路死亡受体介导的凋亡通路线粒体细胞色素C介导的凋亡通路14细胞凋亡信号转导途径15受体胞内DD区构象改变与接头蛋白FADD的DD区结合FADD的N端DED区与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合形成凋亡诱导的信号复合体（DISC)Caspase-8或（10）自身剪切激活，启动Caspase级联应死亡受体与配体结合，使受体三聚化Caspase-3-6-7激活降解CAD抑制蛋白（ICAD/DFF-45)释放出

7、Caspase依赖的DNase（CAD)降解DAN引发细胞凋亡死亡受体介导的细胞凋亡通路16Caspase家族的作用Caspase蛋白酶家族成员在哺乳动物细胞凋亡中起重要作用:(1)灭活阻止细胞凋亡的细胞内物质;(2)通过对细胞结构的直接酶解而促进凋亡;(3)通过对一些细胞骨架调节相关蛋白质的酶解而改变细胞结构而导致细胞凋亡;17Caspase-3Caspase-3是迄今为止研究比较透彻的一个,它是主要的效应子。在蛋白酶级联切割过程中,Caspase-3处于核心位置,不同的蛋白酶分别切割Caspase-3酶原,从而