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1、胰岛素治疗哈尔滨医科大学附属一院刘晓民教授胰岛素自1922年起应用于人类糖尿病 已获得了巨大的成功,但直到近期胰岛 素治疗存在着一些不容忽视的事实：(1)广泛采用的外源性胰岛素进入血循环的方式（如经皮下）是错误的，（缺少邻分泌、自分泌和胞内分泌的影响）；(2)即使为速效胰岛素、餐前30分iH，也比内生胰岛素高峰出现的晚，恢复至基线水平的时间也晚，（不能于餐后迅速形成肝胰岛素化，易导致高胰岛素血症）；(3)外源性胰岛素处于非绝对生理溶液中，易形成二聚体和多聚体、导致吸收延迟和免疫原性增加。胰岛素治疗的最终目的：A、尽可能模拟内生胰岛素的生理分泌和作用方式B、恢
2、复正常的血糖水平C、抑制酮体的产生D、保护病人的健康和生命一、胰岛素制剂1、传统胰岛素制剂的发展史最初由猪或牛胰腺的粗制剂经乙醇提取和酸沉淀而制成胰岛素初制剂；在上述过程中加入痕迹量的Zinc，则形成了第一代短效（锌结晶）胰岛素；将胰岛素初制剂与鱼精蛋白（protamin）结合，形成了在生理PH条件下可溶性差、吸收缓慢、稳定的鱼精蛋白胰岛素，后者溶液中再加入Zinc后，则形成更稳定的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）如果使鱼精蛋白以化学计量的比例存在,又形成了中性（低）鱼精蛋白锌胰岛素，亦称NPH，其高峰时间6~10h，持时13~18h，至今广泛应用。慢胰岛素（Le
3、nteIns）指在无protamin情况下,将锌结晶胰岛素置于醋酸缓冲液中，形成体液中溶解度差、皮下注射后持时长的胰岛素。剂型包括：1.半慢胰岛素（semilenteIns）作用时间长于普通胰岛素2.超慢胰岛素（ultralenteIns）属于传统意义上作用时间最长的Ins商业的LenteIns70%ultralenteIns(国内无产品)30%semilenteIns作用时间与NPH相似2.动物胰岛素--其应用逐渐成为历史猪(Porcin)Ins与人Ins相差1个氨基酸牛(Bovine)Ins与人Ins相差3个氨基酸动物Ins的限制或缺点：aAllergy
4、：由制剂中杂质或Ins本身引起b免疫性抵抗(或耐药性)：增加了GammaGlobulin,可能为IAA,影响了Ins的活性c各种市品吸收率不同d局部皮肤或脂肪组织的不良反应.3.人胰岛素—80年代初被合成,其市品不断被改善A.用重组DNA技术先合成A链B链,然后重组形成完整人胰岛素B.用苏氨酸(threonine)取代猪的B30位上的丙氨酸（alanine)形成半合成人Ins.C.用拷贝Proinsulin全长的CDNA转染Ecoli,转录翻译后,纯化,酶法产生Ins和c肽,此法确保了Ins自然的三维结构.4.人胰岛素衍生物：详后二、胰岛素的药效动力学特征概
5、述与临床密切相关的是胰岛素的起效时间，峰时和持续时间由于毛细血管的屏障作用,通常普通胰岛素在血浓度出现后约20分起效8小时EuglycemicClampMethod是判定Ins制剂效果的可靠方法,即在普通Ins12uiH后,8小时内为维持血糖正常所需的葡萄糖输入速率(mg/min/kg)影响Ins制剂效果判定的因素①拮抗激素:GlucagonEpinephrinCortisolGH等②注射部位③水化状态④剂量和浓度⑤身体的活动胰岛素的生理分泌和糖尿病病人分泌异常的特征正常人：基础Ins水平为5~20μIU/ml,对血糖具有紧张性调节,使FBG保持在3.8~6
6、.1mmol/L的范围内餐后应答性分泌的特点1分泌早（头期、胃期分泌）2高峰时间（30~60分）较血糖高峰提前15分钟出现3峰值介于80~120μIU/ml4恢复快(餐后2h基本恢复至空腹水平)＊1型DM病人：基础值低,饭后Ins分泌不增加或极轻微增高,呈低平曲线伴血糖高＊2型DM病人：基础Ins值正常或增高餐后:1分泌反应晚且峰值时延迟★餐后早期高血糖2峰时一般不低3恢复慢★部分病人于饭后后期低血糖如病程足够长,2型DM病人基础和餐后Ins分泌有逐渐向1型DM分泌特征过渡的倾向根据药效动力学分类1、短效（普通）Ins正常人进餐后血Ins由基础状态下的5~2
7、0μIU/ml升至80~120μIU/ml(30~60分)起效时间:15~60min.peak2~4h，短效胰岛素皮下注射后，持时5~8h因此皮下注射普通胰岛素与生理性Ins的分泌是不同的，应饭前30~60min皮下注射影响皮下注射普通Ins吸收率和生物效应的因素影响因子效果制剂的来源humanIns的吸收快于animalIns注射的部位腹部注射较上臂或臀部吸收快胰岛素浓度低浓度（U40）较高浓度（U100）吸收快混合制剂regularIns与NPH混合应用其时效不受影响，但regularIns与Lente或Ultralente合用时其吸收和起效减慢胰岛素剂
8、量高剂量注射时其作用时间延长运动注射区肌群于注射前后
