细胞衰老与凋亡

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1、细胞衰老与凋亡衰老（aging，senescence，senility）又称老化，通常指生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性下降，结构中心组分退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。生命要不断的更新，种族要不断的繁衍。而这种过程就是在生与死的矛盾中进行的。至少从细胞水平来看，死亡是不可避免的。第一节细胞衰老一、人体细胞的动态分类人体的自然寿命约120岁，而组成人体组织的细胞寿命有显著差异，根据细胞的增殖能力

2、，分化程度，生存时间，可将人体的组织细胞分为4类：①更新组织：执行某种功能的特化细胞，经过一定时间后衰老死亡，由新细胞分化成熟补充，如上皮细胞、血细胞，构成更新组织的细胞可分为３类：a干细胞，能进行增殖又能进入分化过程。b过渡细胞，来自干细胞，是能伴随细胞分裂趋向成熟的中间细胞，c成熟细胞，不再分裂，经过一段时间后衰老和死亡。②稳定组织细胞，是分化程度较高的组织细胞，功能专一，正常情况下没有明显的衰老现象，细胞分裂少见，但在某些细胞受到破坏丧失时，其余细胞也能进行分裂，以补充失去的细胞，如肝、肾细胞。③恒久组织细胞，属高度分化的细胞，个体一生中

3、没有细胞更替，破坏或丧失后不能由这类细胞分裂来补充。如神经细胞，骨骼细胞和心肌细胞。④可耗尽组织细胞，如人类的卵巢实质细胞，在一生中逐渐消耗，而不能得到补充，最后消耗殆尽。二、细胞衰老的特征（一）形态变化衰老细胞的形态变化主要表现在细胞皱缩，膜通透性、脆性增加，核膜内折，细胞器数量特别是线粒体数量减少，胞内出现脂褐素等异常物质沉积，最终出现细胞凋亡或坏死。总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化（表15-1）。表15-1衰老细胞的形态变化核增大、染色深、核内有包含物染色质凝聚、固缩、碎裂、溶解质膜粘度增加、流动性降低细胞质色素积聚、空泡形成线粒体

4、数目减少、体积增大、mtDNA突变或丢失高尔基体碎裂尼氏体消失包含物糖原减少、脂肪积聚核膜内陷（二）分子水平的变化衰老细胞会出现脂类、蛋白质和DNA等细胞成分损伤，细胞代谢能力降低，主要表现在以下方面：DNA：复制与转录受到抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。RNA：mRNA和tRNA含量降低。蛋白质：含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋。酶分子

5、：活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活。脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。三、细胞衰老的机理关于衰老的机理具有许多不同的学说，概括起来主要有差错学派（Errortheories）和遗传学派（Genetic/Programmedtheories）两大类，前者强调衰老是由于细胞中的各种错误积累引起的，后者强调衰老是遗传决定的自然演进过程。其实，现在看来两者是相互统一的。（一）差错学派细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境

6、的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有实验证据。1．代谢废物积累（wasteproductaccumulation）细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起衰老，哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子，脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物，次级溶酶体是形成脂褐质的场所，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老，如老年性痴呆（AD）就是由β

7、-淀粉样蛋白沉积引起的，因此β-AP可做为AD的鉴定指标。2．大分子交联（crosslinking）过量的大分子交联是衰老的一个主要因素，如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能，引起衰老。在临床方面胶原交联和动脉硬化、微血管病变有密切关系。3．自由基学说（freeradicaltheories）自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。主要包括：氧自由基（如羟自由基·OH）、氢自由基（·H）、碳自由基、脂自由基等，其中·OH的化学性质最活泼。人体内自由基的产生有两方面：一是环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起的外

8、源性自由基；二是体内各种代谢反应产生的内源性自由基。内源性自由基是人体自由基的主要来源，其产生的主要途径有：①由线粒体呼吸链电子泄漏产生；②由经过氧化