试析血管紧张素转化酶抑制剂-盐酸喹那普利的合成新工艺研究

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1、937929樊母数学校代码学号1042620030120d7Il斜■太争硕士研究生学位论文论文题目：血管紧张素转化酶抑制剂．盐酸喹那普利的合成新工艺研究姓名指导教师学科专业专业代码研究方向尹延柏唐林生教授化学工艺070303精细化工2006年6月6日黄蕊辩技夫学研究生学位论文姐管紧张素转化酶抑制剂一盐酸喹那普利的合成新工艺研究摘要盐酸囔那普利具有优良的降压效果，同时还具有毒副作用小、对肾血管型商斑压疗效好、兼有降血脂作用簿特点。葵卓著的硅蠡床疗效已使其成为毅一饯血蛰紧张素转化酶掷割荆(ACEI)酌燕要品种。盐酸睦粼酱秘的合成路线很多，但都襻猩着合成工艺路线长、成本高、污染重、难以工业化

2、等缺点。因此，寻找低成本、甄污染、翳予工选他靛蕊酸瞳薅善裁合皴毅王艺其凑重要意义。本文参考国内外文献资料，确定了如下合成路线：以苯己酮和乙醚酸为原料念成3．苯甲酰基丙烯酸乙酯；该酯通过与L．丙氨酸苄酯加成及加氢合成N．【(1一(S)。乙氧羰基-3一苯焉鏊)】一。覆氨酸(NEPA)；经三竞气活亿静NEPA与l，2，3,4．霾氢辩峻啉一3-羧陡苄酯缩台生成2-【2-【【l-(己氧羰基)*3-苯基荫蒸】氨基】，1．氧代两藻1．1，2，3，4*鼹氢．3．异喹啭羧酸肇酯，再加氢脱苄制备盐酸蝰郯普聿l。由己鼗酸和苯乙酮台成3m笨甲酰基溺烯酸乙酾的较健条件是：H(苯乙酮)：n(乙醛酸)：H(乙醇)：

3、"(催化剂)---1．00：1．25：5，07：o．02，酯化温魔为85℃，酯化时间为3h，残零滠度为120℃，麟窳对露秀9h。在该条传下，3．苯擎懿蒺嚣爝酸纛酯的收率为78．2％，质量分数为91．07％。该合成方法与顺酐法相比较，具有易于工业化、环境友好、合成成本低等优点。3。苯攀躐基嚣麓黢乙蘸帮L一露氨酸苄秀§翔戏瀚较往条髂为：《3-笨甲酰基灏烯酸乙酯)：”(L．丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐)：盯(三乙胺产1．0：1．0：1．2，反应时间为32h，反应溢度为15℃。在该条l睾下，产黯戆收率戈51。1％。该苄酸热氛鲢较佳蔽虑条件为：10％Pd．C用量为4．0g／O．10tool苄酯，反应温

4、度为25℃，压力为1．2MPa，反威时间为72h。在此条件下，NEPA收率为80．8％。采惩三是气滔纯NEPA生残N。嚣1．(S)．乙氧羰罄一3．苯爨鏊)一毛一嚣氮馥越一羧羧蕊千的较佳祭件为：”㈣PA)：舯(三光气)=1．0：1．3，嗣流反应30h。在该条件下，N．羧酸酹的收率为92．7％。N．羧酸酹与l，2，3,4一四氢异疃啉一3一羧陂苄酯缩念的较佳条件为：反疲时闻为6h，ft．瘦濑度为20℃，n(N·羧酸秀手)：n(S-TIC苄酝卜{．O：1．i，在此条件下产品收率为89．O％。该苄酯加氢脱苄的较佳条件为：10％Pd-c用量为3。2鳓，01mol苄酝，反应眩阀菇72h。在该条件下产

5、品没攀为69。5％。采用三怒气活化具有成本低、操作安全、合成收率高等优点。盐酸睃那普利对苯乙酮的总收率为18．5％，产品质量分数为99．3％，青岛科技大学研究生学位论文血管紧张素转亿酶抑制剂一羧酸瞳郡普剥的合成耨王艺礤究摘要熬羧囔郡蔫刹具有优菠的爨压效粱，同时还舆有毒剐作用小、对肾血蛰型商血压疗效好、兼有降血脂作用等特点。其卓著的临床疗效已使其成为新一代血管紧张索转纯酶掷毹潮(ACEI)斡重要耩静。盐酸蝰郡骜裁鼹会或貉线缀多，键帮存在着合成工艺路线长、戒率离、污染塞、难欲王嫂纯等缺点。困魏，豢撬低成本、低污染、易于工业化的数酸嗡那普利合成新工艺舆有熏爱意义。本文参考豳内外文献资料，确宠

6、了如下合成路线：猷苯乙酾鞠己醛酸势原料合成3．苯甲酰鏊街烯酸乙酯：该醅通过与L．丙氨酸苄醑细成及勰缀合成N．f(1。(s)．乙氧羰蘩．3。苯瓣鏊)】．o聪鳃羧(NEPA)；经三建气活纯购NEPA与1,2，3，4．汹氢肄喹醛*3．羧酸繁酝缀合生贼2．【2一鹱l-(己氯羰基)-3一苯基丙基】瓴慕}l一戴代丙基)-1，2,3，4。四氯．3．异喹啉羧酸苄酪，再加氢脱苄制备赫酸喹那普利。幽己醛酸藕苯乙酮会成3-苯帮酝蕊丙浠羧乙酯豹较佼条{孛楚：《苯乙溺)：拧(乙醚激)：《乙簿)：聍(谨纯裁pl。00：l。25：5。07：0．02，酸化滋度荛8S℃，酝毙醚润为3h，脱水澡度为120℃，脱水时闷为9

7、h。农该条件下，3．苯甲酰基丙烯酸乙酯的收率为78．2％，质量分数为9t，07％。该合成方法与顺酹法稠魄较，具有翁于工业化、环境友好、合成成本低等优点。3．苯争蘸蒸藤爝酸乙嚣窝。涎氮羧苄酝糖戏豹较链条{孛为：《3．苯甲黻蕊涎爆黢己黪)：《L*嚣氮酸苄鬻对甲苯骥酸登)：辑(三乙胺户1．0：l。0：l。2，度应对间为32h，殿瘛温度为15℃。在该祭件下，产品的收率为51．1％。该苄酯加氢的较钱反应条件为：10％Pd．C鞲爨为4．0g／O．10too