唑来膦酸中试工艺和杂质研究

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1、唑来膦酸中试工艺和杂质研究Studiesonpilot-scaleexperimentsandimpuritiesofZoledronicacid作者姓名：李杰领域（方向）：中草药成分化学与有机合成研究指导教师：孙凯副教授类别：药学硕士答辩日期：2015年5月28日前言前言随着年龄的增加，骨质疏松、高钙血症、变形性骨炎等与骨代谢相关性的疾病日益增加，已经成为威胁中老年人身体健康的一类重大疾病。肿瘤等相关的疾病能够引起骨代谢异常，严重影响患者的康复，甚至造成病情的加重。这些疾病可以导致较高的残废、死亡，高额的医疗费用加重了病人家庭的经济负担。二膦酸盐类药物是最近几十年才发展的新药，其结构里含有P

2、-C-P，可以代替焦膦酸的P-O-P化学键,依此为基础合成了二膦酸盐类药物。二膦酸盐类药物的发展根据侧链基团的不同分为三代：第一代、第二代和第三代，其活性和与骨相结合的能力不断地增加，毒副作用不断地减少，疗效更加显著，已经成为发展前景很好的一类药物，从上市到现在在市场和医院的应用份额不断地增加，可以很好地治疗骨代谢疾病。唑来膦酸是第三代二膦酸盐类药物，结构中含有咪唑基团，在临床上应用广泛，适应症包括恶性高钙血症、绝经后骨质疏松症、抗肿瘤、变形性骨炎和其它的骨代谢紊乱等。唑来膦酸在临床上的使用的增加，其作用机制和作用不断地被开发出来，是目前在临床上使用最为广泛且疗效明显的重要药物之一。除此之外，

3、唑来膦酸还具有抗癌的活性，可以用于癌症的辅助治疗。本实验在前期工作基础上对唑来膦酸的中试工艺进行系统研究，并对其有关杂质进行初步探讨。I中文摘要中文摘要唑来膦酸中试工艺和杂质研究研究背景唑来膦酸是第三代二膦酸盐类药物，有十几年的临床应用历史，适应症包括恶性高钙血症、绝经后骨质疏松症、抗肿瘤、变形性骨炎和其它的骨代谢紊乱等。其不良反应小，主要包括胃肠道不良反应（恶心、呕吐等）、低钙血症、发热、急性肾损伤等，其中发热是最常见的不良反应。自其上市以来，市场份额不断扩大，目前已经成为临床上，治疗骨质疏松和抑制恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛及高钙血症的一类重要药物。唑来膦酸的合成存在以下不足：合成方法中使用

4、的溶剂中含有较大的毒性，某些对人体的健康和环境有严重的影响，甚至特殊的试剂市场上不能购买，需要在实验中合成，其价格贵，成本高；反应固化严重，常需要相转移催化剂；收率较低。针对这些缺点，在本实验室内开发了一种新型的唑来膦酸合成方法。该方法更加符合原子经济学和绿色化学的要求，试剂及原料毒性更低、更加易得，反应操作更加简便，产品合成成本更加低廉。本实验在前期工作基础上对唑来膦酸的中试工艺进行系统研究。该工作为最终唑来膦酸原料药的工业生产提供了重要的制备参数，为其顺利工业化提供了宝贵的借鉴。除此之外，本研究尚对文献报道的，其生产工艺中的重要杂质之一——咪唑的残留进行初步探讨。本中试工艺的基本实验操作如

5、下：咪唑和氢氧化钾在丙酮中反应，加入溴乙酸乙酯生成咪唑乙酸乙酯，过滤，回收溶剂得到咪唑乙酸乙酯粗品。水解得到咪唑乙酸液体，加入丙酮，分离得到咪唑乙酸粗品，纯化后得到咪唑乙酸纯品。咪唑乙酸两次膦酸化、水解、过滤，滤液减压蒸馏得到浓缩液，将浓缩液滴入丙酮得到唑来膦酸。本中试工艺的具体研究内容如下：(1)唑来膦酸中间体咪唑乙酸1倍量是以咪唑1.36g为准，中试倍数依次为20倍、40倍、80倍、160倍、320倍、640倍，其中640倍再重复操作3次，来验证中试结果的稳定性。实验结果表明：咪唑乙酸纯品的收率76%，其纯度经高效液相色谱法检测为99.856%，重复三次收率稳定。(2)唑来膦酸1倍量是以咪

6、唑乙酸2g为准，中试的倍数依次为25倍、50倍、100倍、250倍、500倍，其中500倍再重复操作3次，来验证中试结果的稳定性。实验结果表明：唑来膦酸纯品的收率84%，其纯度经高效液相色谱法检测为99.932%，重复三次收率稳定。II中文摘要(3)文献报道唑来膦酸常见杂质为前期合成的原料咪唑及其中间体咪唑乙酸，本研究对已报道的重要杂质之一的咪唑在终产物中的残留情况进行初步探讨。使用高效液相色谱法对咪唑的检测进行方法学验证，本实验主要对咪唑的检测线、定量限、线性曲线、精密度以及回收率进行考察。研究表明，以本工艺制备的最终产品——唑来膦酸中不含有咪唑杂质。关键词：唑来膦酸，中试，杂质III英文摘

7、要AbstractStudiesonpilot-scaleexperimentsandimpuritiesofZoledronicacidResearchBackground:Zoledronicacidisoneofthethirdgenerationdiphosphatedrugs,whichhasmorethantenyearsofclinicalapplicationhistory.Zol