胎儿血红蛋白f增高的分子机理研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀似淨硕壬学位论文胎儿血红蛋白Ｆ増高的分子机理硏究ＴｈｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃａｗｓｗｉ化ｉｎｃｒｅａｓｅｄｌｅｖｅｌｏｆｆｅｔａｌＨｅｍｏｌｏｂｉｎｇ刘思平导师姓名串洪专业名称病理学与病理生理学培养类型学术型论文提交日期２０１５年５月２５日南方医科大学在职硕±学位论文胎儿血线蛋白Ｆ增高的分子机理研究ＴｈｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍ

2、ｓＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃａｓｅｓｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｌｅｖｅｌｏｆ化ｔａｌＨｅｍｏｌｏｂｉｎｇ、课题来源：自造课题自筹经费学位申请人刘思平导师姓違申洪专业違称病理学与病理生理学培养类型学术型培养层次硕壬研究生所在学院基础医学隐答辩委员会主席张雅洁教授韩慧霞教授答辩委员会委员钟雪乏教授邵春奎教授韩安家教授２０１５年５月２５日广州硕±学位论文￣胎儿血红蛋白Ｆ增高的分子机理研究硕丈研究生：刘思平指导老师：申洪

3、摘要研宛背巧与目的血红蛋白（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，Ｈｂ）是人体内氧的运输体，由血红素和珠蛋白组成。ａ巧蛋白链ａａ珠蛋白链妃组成的四聚体。在人珠蛋白是由两条（幻和两条非（阶）’’体不同的发育时期，ａ与Ｐ珠蛋白基因簇沿５到３端的方向依次表达，生成人体不同时期的类ａ珠蛋白链与类Ｐ珠蛋白链。在胚胎期为讯Ｇｒｏｗｅｒｌ（２ｓ２），邮（Ｇｒｏｗｅｒｓ（ｃｃ２ｅ２）及肺Ｐｏｒｔｌａｎｄ（（２侣）；在成人期及胎儿期为ＨｂＡ（ａ２口），ＨｂＡ２（ａ２８２）和ＨｂＦ（ａ２ｙ２）。Ｙ链有２种亚型，即

4、Ｇｙ和Ａｙ，因而组成ＨｂＦ有两类：ａ２〇Ｙ２和ａ２Ａ丫２，两者高度相似，只是前者的第１％位氨酸为甘氨酸，而后者则为丙氨酸。ｂＡ６？９７％正常成人血红蛋白的主要成份是Ｈ占９．５％．５：血红；其余成分为ＨｂＡ２占２？．５％３．５％ＨｂＦ为１％。；＾＾下出生时ＨｂＦ占循环血纽蛋白的９０％，一其合成下降始于孕晚期，而在生命的第年，它逐渐被ＨｂＡ所替代。当成人体。内邸Ｆ占人体内血红蛋白的比例大于２％时，就认为ＨＢＦ增高当成人体内持续存在过量的ＨｂＦ时，就称为遗传性持续性胎儿血红蛋白增髙症（Ｈｅｒｅｄｉｔ

5、ａｒｙｅＦＨ一般认为ｐｒｓｉｓｔｅｎｃｅｏｆｆｅｔａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，阻）。冊Ｆ的増高并不全是ＨＰＦＨ，只有那些原发性非ａ链珠蛋白基因缺陷所引起的ＨｂＦ水平增富的情况，才称之为ＨＰＦＨ，ＨＰＦＨ通常具有较高水平的ＨｂＦ。一－－链和Ａ链胎儿期的比例是７０：３０组成ＨｂＦ的仔ｙｙ，在岁Ｗ后及成人期，两者比例转变成４０：６０。能影响到ａ，Ｐ及Ｙ这王条珠蛋白链的因素都可Ｗ导致其Ｉ中文拍要组成比例失调，其是ＨｂＦ水平增髙的分子学基础。一－直Ｗ来都是ＨｂＦ增高的重要学说Ｐ类珠蛋白基

6、因的遗传缺陷的。由于Ｐ珠蛋白基因主要在出生后才有很髙的表达水平，其基因突变（包含Ｐ基因的点突变与类Ｐ基因簇的刪除突变）会使其受到不同程度的抑制作用而不能表达或很低水平表达，导致类Ｐ珠蛋白基因簇的Ｙ珠蛋白基因重新开放，合成过多的Ｙ链。珠蛋白基因启动子区的点突变能够产生了一个促进子元件ＧＧＧＰｙＧＰ＝Ｙ（ｙ嗦晚碱基，或突变令其具有类似于ＣＡＣＣＣ盒的特征，对蛋白因子ＣＰＩ的结合）能力增强，或突变削弱了ＣＡＡＴ盒可充当负性调控的有效性，这就可Ｗ增加Ｙ基因的表达水平，增强Ｙ珠蛋白的转录效率。ａ

7、珠蛋白基因的拷贝数变异也是ＨｂＦ増高的一个重要影响因素，正常个体４中存在个ａ珠蛋白基因，ａ珠蛋白基因的拷贝数丢失或突变会导致相应的临床ｔａ＇７表型。ａ珠蛋白基因的拷贝数增加会产生５个拷贝的ａ珠蛋白基因ａａｃＴ／ａａ（ａａａＷＭ＇２一或／？ａ），这额外增加的的ａ珠蛋白基因会产生过多的ａ链，加重ａ与链的失衡，加重地贫患者的临床症状。遗传修饰在ＨｂＦ增高中起了重要的ＰＰ－调节作用，Ｙ基因某些位点（如Ｇｙ１５８Ｃ／Ｔ位点）的多态性及Ｐ珠蛋白基因簇ＨＢＦＬ２－６２３跨度非连锁的数量性狀位点（如发现ＱＴｑ１

8、．５Ｍｂ区域与ＨｂＦ数量－性状相关，參与Ｙ球蛋白基因的表达的调节作用，参与红细胞的生成过程）与ＨｂＦ增高密切关联。目前，国外对ＨｂＦ增商的分子机制研究处于系统有序的状态，多数报道都从影响ＨｂＦ增离的因素出发，采用多方法多手段进行深入的研巧分析，且发现不同人种间导致ＨｂＦ增高的基因突