高血压的表观遗传调控和靶器官损害脑卒中的相关研究及fbn1基因新突变导致马凡综合征心血管表型

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1、京械如皆ｆ巧：中固聲３刮《獻博±研究生学位论文北京协和陵学院研究生院学校代码：１００２３学号：Ｂ２０１２００２００２博±学位论文高血压的表观遗传调控和報器官损害脑卒中的相关研巧及基因新突变导致马凡综合征也血管表型所院、血管病医院：阜外屯巧名：王金娥指导教师：惠汝太教授导师小组一：汪波教授王虎教授张伟丽教授学科专业：生物化学与分子生物学研巧方向：也血管疾病的基础与條床研巧完成日期：２０１５年４月北京协和医学院博±研究生学位论文目录第一部分把胖高血压的全基因组甲基化研巧中文摘要２英文摘要

2、４前ｅ６研究对象与方法９结果２１職３０参考文献３３第二部分中国农村基于社区的卒中医疗体系帖摘要３７英文摘要３８前５４０研究对象与方法４２结４６ＳＷ论５６参考文献巧第兰部分基因新突变导致马凡综合征也血管表型中文摘要６２英文摘要６３前ｅ６４研巧对象与方法６５结果７２ｉｔｉｆｅ７５参考文献７８综述８３Ｂ发表文￥１０６１０７致谢独创＆声明１０９１北京协和医学院博±研究生学位论文第一部分肥胖高血足的全基因组甲基化研

3、巧中文摘要目的；，据估计，到２０３０年，超重人群达２１超重和肥胖正在世界范围内流行．６、亿，肥胖者达１１．２亿，增加２型糖尿病、屯血管疾病、癌症和死亡风险。然而，通过饮食、锻炼、外科手术和药物治疗减少肥胖的干预手段不能解决长期问题。当脂肪组织中储存过多的甘油Ｈ醋，释放大量自由脂肪酸产生不利效应时，就出现肥胖。一、肥胖是高血压的个独立危险因素，肥胖高血压患者屯血管疾病的死ｔ率和发病率增加，同时常合并多种其他疾病如慢性皆脏疾病２型、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征和动脉粥样硬化等。研究显示，肥胖增加肾小管纳吸收，血浆纳水平升高，促使－－压力尿钢曲

4、线代偿性右移，从而升高血压。在糖尿病人群和肥胖动物模型中，钢－２在葡萄糖同向转运体近曲小管上表达增加，葡萄糖重吸收增加，从而导致钢重吸＋＋－－收增加和納縮留。此外，高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，ＮａＫ２Ｃｒ同向转运体磯酸化增加，同时该转运体活性增加，介导钢重吸收增加，参与肥胖高血压的形成。一因此，肥胖高血压可能是多种途径介导激活钢通道所致部分从全。这项研巧的第基因组水平在单纯肥胖组，、对照组、单纯高血压组和肥胖高血压组的任两组之间比较外周血ＤＮＡ甲基化谱和全转录本水平，，找到影响基因表达的差异甲基化位点为后续探索肥胖相关因素影响肾小管上皮钢通道基因的表观遗

5、传调控提供依据。２０２一００方法：在１年我们初步建立个包含１个人的样本数据库，所有入选人？、群年龄为５０７４岁，且无屯脑血管事件。１００例样本分为４组，每组２５例：１．单２纯肥胖组（Ｇ１）；本次入选单纯肥胖患者的标准为ＢＭＩ＞２７ｋｇ／ｍ；２．对照组（Ｇ２）：２２１８．５ｋｇ／ｍ《ＢＭＩ《２４ｋｇ／ｍ且血压＜１４０／９０ｍｍＨｇ；３．单纯高血压组（Ｇ３）；本次入选单纯高血压患者的血压标准为收缩压＞１６０ｍｍＨ和／或舒张压＞１００ｍｍＨ或正ｇｇ４Ｇ４）Ｇ１和Ｇ３的在服用降压药物．肥：同；胖高血压（时符合标准。根据芯片质控结果，ＤＮＡ甲基

6、谱采用芯片分析巧个样本，表达谱采用芯片分析５２个样本，最后关联分析两张芯片中重叠的５２个样本的数据，单纯肥胖组、对照组、单纯高血压组和肥胖高血皮组均为１３例，且为年龄匹配的男性。结果：根据ＤＮＡ甲基化芯片和表达谱芯片数据的关联分析，单纯肥胖组存在４（ｃ０１６０１ｘｘｘ、０８３３０ＸＸＸ１９６５１ＸＸＸ２７２巧ＸＸＸ个低甲基化Ｇ位点、巧、ｃ），坤ｇ巧ｇ１ｃ０２１９３ｘｘ＞＜）５Ｃ个高甲基化ＣｐＧ位点（ｇ；单纯高血压组存在个低甲基化ｐＧ位点ｘｘｘｘｘｘ９ＸＸＸｘｘｘＸＸＸ（ｃｇ０１６０１、ｃｇ０８３３〇、巧１６８１、ｃｇｌ９６５１、巧１２６２３）；肥

7、胖高血压组存在１个低甲基化邸Ｇ位点（ｃ０２１９３ｘｘ＞＜）。Ａ基因ｂｏｄ上３个邱Ｇ位点ｇｙ区ｘｘｘＸＸＸ（ｃｇ０１６０１ｘｘｘ、ｃｇ０８３３〇、巧１９６５１）在Ｇｌｖｓ．Ｇ２和Ｇ２ｖｓ．Ｇ３中甲基化水’平降低，且与Ａ基因ｍＲＮＡ表达水平上调／下调相关。Ｂ基因５ＵＴ民区上１个ＣｐＧ０２９３ｘｘ＞〇Ｇ１ｖ２和Ｇ４ｖｓ位点（ｃｇ１在ｓ．Ｇ．Ｇ１中高甲基化或低甲基化，且与Ｂ基因ｍＲＮＡ表达水平升高有关。因此，在肥胖和高血压中，这４个ＣｐＧ位点２北京协和医学院