肥胖相关性胰岛素抵抗研究从流行病学到基因组学

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1、引言肥胖表现为机体脂肪异常或过度堆积，是人类多种慢性疾病的重要危险因素，如糖尿病、心血管疾病、多囊卵巢综合征和肿瘤等慢性非传染性疾病；而后者是威胁人类身心健康和生命最主要的原因。WHO报告称，全球肥胖人数逐渐增加，特别在中、低收入国家增长迅速，每年约有2百80万人死于肥胖或超重，对人类健康造成极大危害。为了解本地区肥胖和超重患病率，本研究在长春市随机抽取10080名中老年人，进行问卷调查、体格检查及实验室检查，对得到的数据进行整理、分析，了解长春市中老年人肥胖流行情况及其可能危险因素，肥胖相关慢性疾病患病情况；同时，对肥胖与胰岛素抵抗的相

2、关性进行分析。肥胖引起糖尿病等慢性非传染性疾病的主要病理生理机制是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指胰岛素靶细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，或任何时间正常水平的胰岛素产生低于正常的生物学效应即可认为存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与遗传、环境等因素相关，机制复杂。代谢组学、蛋白质组学及基因组学的应用，使胰岛素抵抗的机制逐渐被阐明。本研究探讨的胰岛素抵抗主要针对肥胖相关性胰岛素抵抗。论文第三部分为基因组学数据分析，在开放的基因芯片数据库GeneExpressionOmnibus（GEO）数据库中筛选符合本研究设计原则的芯片数据，将数据完整下载，借助统计

3、学计算方法，筛选出胰岛素抵抗与胰岛素敏感两组受试对象脂肪组织中的差异表达基因（DifferentiallyExpressedGenes,DEGs）。在Genecards数据库中检索各个DEG，明确其生物学功能和参与的信号通路，进而分析其在胰岛素抵抗发生中的作用及肥胖人群胰岛素抵抗的发生机制。肥胖的发生是由于机体热量摄入与消耗长期处于正向平衡，过多热量在体内转化为脂肪储存于脂肪细胞，胰岛素在这一过程中发挥重要作用；当脂肪组织内脂肪储存过多，脂肪组织将分泌抑制上述过程的激素或炎症因子，即出现胰岛素抵抗。由于胰岛素抵抗，脂肪合成途径受到抑制，使

4、得过多摄入的热量无法储存在脂肪组织中，引起循环中脂肪酸、甘油三酯等脂类物质蓄积。脂肪合成受到抑制，同时也会抑制体内葡萄糖向脂肪酸转化；同时，过多的脂类物质蓄积在肝脏、肌肉等非脂肪组织中，造成后者出现胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱；脂肪组织胰岛素抵抗将引起体内胰岛素水平升高，进而造成肝脏、肌肉等其它组织胰岛素抵抗，最终引起糖调节受损甚至是糖尿病。I肥胖和胰岛素抵抗是可逆的代谢紊乱状态，因此早期识别，特别是胰岛素抵抗，对于改善脂代谢异常、糖调节受损和预防糖尿病具有重要意义。本研究第一和第二部分即探索肥胖和胰岛素抵抗简便、有效的筛查方法。通过评价各个

5、胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的能力来判断其应用价值。本研究从流行病学到基因组学，从宏观到微观，从不同角度来分析肥胖相关性胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱的关系，胰岛素抵抗发生的可能机制，使我们对胰岛素抵抗从发生机制、评价方法到转归情况都有了深入的认识。然而，在研究不断深入的过程中，不断有新的问题涌现出来，需要我们在今后的科研工作中不断寻求突破，探索胰岛素抵抗发生机制，为相关疾病的防治奠定基础。II中文摘要肥胖相关性胰岛素抵抗：从流行病学到基因组学研究背景：肥胖在全球呈蔓延趋势，是慢性非传染性疾病的重要危险因素，威胁人类的身心健康和生命。本地区肥胖

6、和超重流行特点及危险因素等流行病学资料并不完善，对肥胖相关性胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱认识不足；另外，如何选择有效的早期筛查肥胖和胰岛素抵抗的简便方法尚有争议。胰岛素抵抗是多种肥胖相关性疾病的共同病理生理基础，然而其发生的分子机制尚不完全明确。研究目的：明确本地区肥胖流行现状及其相关危险因素；了解肥胖与糖脂代谢紊乱、心血管疾病等疾病的相关性和发生风险；分析肥胖与胰岛素抵抗的相关性；评价不同体脂测量指标筛查肥胖及其相关疾病的价值；明确本地区中老年人近年来糖尿病发病率及其相关危险因素；评价不同胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的价值；通过基因组学的研

7、究方法筛选脂肪组织胰岛素抵抗的差异表达基因，进而探讨脂肪组织胰岛素抵抗发生的可能机制及胰岛素抵抗发生过程中糖脂代谢紊乱特点。方法：第一部分为横断面调查研究，随机抽取长春市10080名40岁以上成人，进行问卷调查、体格检查和实验室检查，且每位调查对象均要进行口服葡萄糖耐量试验；借助Epidata和Office软件对数据进行整理，通过PASW统计软件进行数据分析；计算肥胖和超重患病率，进行肥胖危险因素的Logistic多元回归分析，计算肥胖体质指标与糖脂代谢指标的偏相关系数r，绘制各个体质指标筛查ROC曲线，计算ROC曲线下面积；第二部分为前

8、瞻性队列研究，从第一部分非糖尿病患者中随机抽取2500人进行随访，计算糖尿病发病率，绘制不同胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的ROC曲线，计算ROC曲线下面积；第三部分为基因组学研究，从GeneE