基于dna单核苷酸多态性和甲基化修饰探讨早发冠心病血瘀证的相关易感基因的研究

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1、分类号：学校代码：密级学号：湖南中医药大学博士学位论文基于单核苷酸多态性和甲基化修饰探讨早发冠心病血瘀证的相关易感基因的研宄学科专业中医内科学研究方向中医药防治心血管疾病的研究作者姓名：唐梅森导师姓名及职称：黄政德教授学位类型：科学学位中国湖南长沙二零一五年五月原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中特别加以标注引用的内容外，本论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖南中医药大学或其他单位学位、证书而使用过的材料。与我共同对本研究所作过重要贡

2、献的单位及个人均已在论文中作了明确说明并致谢。作者签名：年月日关于学位论文使用授权说明本人完全了解湖南中医药大学有关收集、保留及使用学位论文的规定，即：学校可以釆用复印、缩印或其它手段保存学位论文；可以公布学位论文的全部或部分内容，允许学位论文被查阅和借阅；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文或通过国内有关权威机构收录论文全文，向社会提供信息服务。保密论玄在艋密后许此挪宙）年月日中文摘要目的：冠心病简称是威胁人类健康的重要疾病，他属于祖国医学“胸痹心痛”范畴，是当今世界威胁人类健康的主要疾病之一，流行病学结果显示，

3、今后多年中，冠心病发病和死亡率在世界范围内仍呈上升趋势，并且发病年龄越来越年轻。目前治疗冠心病耗资巨大，花费的资金己成为世界各国严重的医疗负担。但是我们对冠心病的病因及发病机制迄今尚未阐明，动脉粥样硬化是其主要的病理生理改变过程，与之相关而产生的心脑血管意外在发达国家和我国死亡率占第一位。如果的发病年龄较轻男性夂岁，女性岁称为早发冠心病。过去年来的临床和流行病学研究证明，冠心病可能是受各种环境损害与复杂的遗传基础相互作用而引起的具有不同原因的疾病，早发冠心病（的发生和发展亦与多种环境因素和遗传因素相关，中医认为其病因有正虚、

4、痰浊、瘀血、气滞、寒凝之不同，但其总的基本病机则是心脉瘀阻。血瘀证是冠心病最常见的证型之一。所以，研究的危险因素对于开展有针对性地高危的人群（如冠心病家系）预防，延缓或防止冠心病的发生发展，达到征服冠心病目的，已成为一项全球性的社会经济热点问题。表观遗传学或表遗传学）是指不涉及序列改变的，但通过甲基化、组蛋白修饰及染色质结构的重塑来调控基因表达和功能的可遗传的和可逆的变化。目前的研究多基于这些基因的多态性与早发冠心病之间相关性的研宄，基因多态性的表现反映了基因的选择性表达，而甲基化（是表观遗传学最早发现的修饰途径之一，能引起

5、染色质结构、构象、稳定性及与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。换言之，甲基化决定了基因的表达与否。因此，他能在更深层次上揭示早发冠心病（血瘀证）在表观遗传学方面的本质。目的：通过观察早发冠心病血瘀证、非血瘀证患者及健康成年人血液样本中基因启动子区甲基化的状态，采用焦磷酸测序（方法检测并比较湖南汉族地区人群中早发冠心病血瘀证血瘀证患者、非血瘀（痰浊）证患者及健康人外周血中、、基因的甲基化状态，并分析他们与的相关性及其在早发诞心病血疲证中的易患影响。方法：本研宄采用病例对照设计，选择纳入年月至年月在长沙市各大社区医院（

6、湘潭社区、黑石舖社区、三真卫生社区等）就诊和组织义诊的经冠脉造影证实的冠心病患者例，分为冠心病血瘀证组例，冠心病非血瘀（痰浊）证组例，另选取正常对照组例（经临床血液流变学、血糖、血脂、心电图、胸片、肝肾功能等体格检查诊断属健康者）。用焦磷酸测序（方法分析三组病例外周血中、、基因启动子区域的甲基化状态。用统计软件分析它们与早发冠心病血瘀证之间的相关性。结果：基因启动子区甲基化阳性者在早发冠心病血瘀证组、冠心病非血瘀（痰浊）证组、正常对照组（三组成员的外周血液标本中共有例，占总人数的其中早发冠心病血瘀证组患者血液标本的甲基化阳性

7、例数为人，其甲基化阳性率为；非血瘀证组患者血液标本的甲基化阳性例数为人，其甲基化阳性率为两组甲基化阳性率比较有统计学意义健康人组血液标本的甲基化阳性例数为人，其甲基化阳性率为，与早发冠心病血瘀证组相比，其差异具有统计学意义尸。基因启动子区甲基化阳性者在早发冠心病血瘀证组、冠心病非血瘀（痰浊）证组、正常对照组（三组成员的外周血液标本中共有例，占总人数的；其中早发冠心病血瘀证组成员血液标本的甲基化阳性例数为入’其甲基化阳性率为非血瘀证组成员血液标本的甲基化阳性例数为人，其甲基化阳性率为两组甲基化阳性率比较有统计学意义尸，健康人组

8、血液标本的甲基化阳性例数为人，其甲基化阳性率为，与早发冠心病血瘀证组相比，其差异具有统计学意义。基因启动子区甲基化阳性者在早发冠心病血瘀证组、冠心病非血瘀（痰浊）证组、正常对照组（三组成员的外周血液标本中共有例，占总人数的其中早发冠心病血瘀证组患者血液标本的甲基化阳性例数为人，其甲基化阳性