ve-cadherin对血管稳态的作用及调控机制

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1、系、n夂鲁SOOCHOWUNIVERSITY硕士学位论文研究生姓名孟梅指导教师姓名_______周泉生_____专业名称生物化学与分子生物学研究方向______血管稳态______论文提交日期2015年4月苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式

2、标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：1梅日期：筹軸7考苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致◎苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社)、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被査阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据

3、库进行检索。涉密论文口本学位论文属在_年_月解密后适用本规定非涉密论文论文作者签名:日期:應糊1!导师签名：I孓物日齓滅HVE-cadherin介导的血管内皮细胞粘着连接的调控机制中文摘要VE-cadherin介导的血管内皮细胞粘着连接的调控机制中文摘要血管内皮细胞钙粘连蛋白（VE-cadherin）是血管内皮细胞（EC）之间粘着连接（adherensjunctions）的关键分子，其结构和功能异常会导致EC粘着连接解离。近年研究表明，VE-cadherin细胞内结构域虽然不直接参与EC之间的粘着连接，但它

4、对VE-cadherin在细胞膜的稳定分布和EC粘着连接的功能至关紧要。EC位于血管壁内层，直接与各种血液细胞和病理因子接触，多种病理因子可作用于EC，引起EC异常激活和损伤，导致细胞膜VE-cadherin失去稳定性而发生内吞，使细胞膜VE-cadherin减少，EC之间细胞粘着连接力降低，粘着连接削弱，但其调控机理不明。此外，多种病理因子如何改变VE-cadherin的结构和功能，造成EC粘着连接破坏和血管稳态失衡，迄今仍然是个谜，成为EC粘着连接和血管稳态研究亟需解决的一个关键科学问题。本文研究了VE

5、-cadherin介导的内皮细胞粘着连接的调控机制，细胞学研究揭示，内外源性因素对VE-cadherin的分布有极大影响。凝血酶（Thrombin）引起内皮细胞体积变小，VE-cadherin内吞，细胞膜分布量减少，VE-cadherin介导的内皮细胞的粘着连接削弱，造成内皮细胞层通透性增加。而香烟烟雾提取物（CSE）则会引起内皮细胞体积明显增大，减少VE-cadherin细胞膜分布，导致EC粘着连接解离，同样造成内皮细胞层通透性增加。分子机制研究表明，凝血酶和CSE能够使VE-cadherin蛋白731位

6、酪氨酸发生磷酸化，导致VE-cadherin和β-catenin内吞，内皮细胞粘着连接解离；基因芯片分析揭示，CSE可诱导内皮细胞中645个基因异常高表达，并对IL-13RA2、IL-1和DDIT3等多种炎症和内质网应激基因进行了研究；CSE还可激活P38和CREB应激信号传递通路，并抑制STAT3信号通路。此外，我们研究了血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）对VE-cadherin及其EC粘着连接的保护作用，VE-PTP可有效防止CSE诱导的VE-cadherin的731位酪氨酸磷酸化，增加内皮细胞V

7、E-cadherin蛋白水平，增强EC间粘着连接，拮抗CSE对内皮细胞粘着的干扰破坏作用。中文摘要VE-cadherin介导的血管内皮细胞粘着连接的调控机制综上所述，本研究揭示了凝血酶和CSE能够使VE-cadherin蛋白的731位酪氨酸磷酸化，导致EC粘着连接解离。VE-cadherin蛋白的731位酪氨酸是否发生磷酸化，是VE-cadherin介导的细胞粘着连接的调控机制的关键节点；VE-PTP可以有效地降低VE-cadherin的731位酪氨酸的磷酸化，增强VE-cadherin介导的内皮细胞间粘着

8、连接,为研究内皮细胞粘附连接和血管稳态提供了新的思路。关键词：VE-cadherin，VE-PTP，Thrombin，CSE，细胞粘着连接作者：孟梅导师：周泉生IIITheregulatorymechanismofVE-cadherin-mediatedvascularendothelialcelladherensjunctionsAbstractTheregulatorymechanismofVE-cadher