musashi2在肠肿瘤形成中的功能与作用

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1、分类号：单位代码：密级：号：博士学位论文在肠肿瘤形成中的功能与作用研究生：王珊指导教师：于政权副教授合作指导教师：胡晓湘教授申请学位门类级别：理学博士专业名称：遗传学研究方向：动物分子数量遗传学所在学院：生物学院二〇一五年五月ChinaAgriculturalUniversityPh.DDissertationOncogenictransformationoftheintestinalepitheliumbyMusashi2proteinGraduatestudent:ShanWangSupervis

2、or:ZhengquanYuMajor:GeneticsChinaAgriculturalUniversityBeijing独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中已经注明引用和致谢的内容外，论文中不包含本人和其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。关于学位论文使用授权的说明本人完全了解中国农业大学

3、有关保留、使用学位论文的规定。本人同意中国农业大学有权保存及向国家有关部门和机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人同意中国农业大学将本学位论文的全部或部分内容授权汇编录入《中国博士学位论文全文数据库》或《中国优秀硕士学位论文全文数据库》进行出版，并享受相关权益。保密的学位论文在解密后纖守此协议）学位论文作者签名：时间：义年厂月日中文摘要结直肠癌是人类致死率较高的癌症之一，因此揭示肠道内肿瘤发生的分子机制具有重要的意义。是一个在进化上十分保守的结合蛋白，其主要结构和表达模式在线虫（、果

4、姆海鞘和整个脊椎动物种群之中都很保守。在哺乳动物体内，有两个同源基因，分别是和。和在蛋白序列以及构成结合域的序列上有着高度的同源性。近年来的文献报道显示和蛋白在神经干细胞和乳腺干细胞以及造血细胞内的表达量很高，并且检测到在与之对应的神经胶质瘤，乳腺癌细胞和血癌细胞中表达量显著升高。这说明和在对干细胞内稳态调控和肿瘤形成的过程中起到了重要的作用。然而，到目前为止对在肠干细胞以及肠道肿瘤发生过程中的功能知之甚少。经研宄发现，蛋白在小鼠小肠干细胞存在的隐窝内表达，并且在人多种消化道癌组织中表达量升高。本研究

5、利用诱导人源过表达的转基因小鼠系统地探索了在小鼠小肠上皮组织肿瘤形成中的功能和作用机制。过表达引起小鼠小肠上皮细胞增殖加速，细胞分化受阻，细胞凋亡加速，隐窝的高度以及密度相较于野生型小鼠显著增高及增大。这些表型与蛋白功能缺失后小鼠肠道表型相似。并且通过的分析发现过表达后的基因表达特征与功能缺失相似。作为信号通路重要的抑制因子，其突变与结直肠癌的发生密切相关。在肠道肿瘤模型小鼠小鼠体内过表达后，导致形成的腺瘤数量增加。以上结果表明在肿瘤形成过程中起到了重要的作用。然而，过表达后并未检测到信号通路的激活，

6、也并未观察到在和蛋白水平上的改变，这一结果显示独立于信号通路促进了小肠肿瘤的形成。为了揭示的分子作用机制，我们通过技术对靶标基因在全基因组水平进行了筛选，发现、和等肿瘤抑制因子是的靶标基因。结合的结果和生化结果，我们证实通过结合于基因的’来抑制的翻译。蛋白水平下调激活了信号。综上所述，本研究发现了通过抑制激活了信号通路，并获得了与功能缺失相似的小肠上皮细胞的表型及基因表达特征。本研宄首次揭示出作为下游的关键致癌基因，有效的调控了一条平行于信号通路的信号通路来促进小肠肿瘤形成。关键词：肠干细胞结直肠癌A

7、bstractColorectalcaner(CRC)isonetheleadingcausesofcancerrelateddeathsintheword.Sheddingonthemechanismofintestinaltumorigenesisisveryimportant.Musashi(Msi),anRNA-bindingprotein,playsanimportantroleinregulatingneuralcellasymmetricdivisioninDrosophia,Msiis

8、aconservedRNA-bindingproteinwhoseprimarystructureandexpressionpatternhavebeenconservedamongspeciesinnematodes(C.elegans)9thefruitfly(Drosophila),ascidians{Cionaintestinalis),andvertebratesasawhole.TherearetwomembersinmammalianMus