肝脏zbtb20调节脂质代谢和胰岛素敏感性的机制研究

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1、—◆，军医天罾博士学位论文肝脏ZBTB20调节脂质代谢和胰岛素敏感性的机制研究RegulationofLipidmetabolismandInsulinSensitivitybyHepaticZincFingerProteinZBTB20研究生姓名导师指导老师学科、专业培养单位论文提交日期论文答辩日期周露婷章卫平教授谢志芳副教授病理学与病理生理学基础医学部2013年3月2013年5月第二军医大学基础部病理生理学教研室二O一三年五月独创性声明一Y2339902IllUlIIIillllllllIIIIIIIill

2、lllllJIIIIIII本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者虢闻露呼嗍舢年匆乡日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分

3、内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)靴做储獬：删日期：矽J缉易月乡日翮躲辛吁吼训垆‘月多日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6第一部分ZBTB20肝细胞特异性基因敲除小鼠糖脂代谢表型的分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8第二部分

4、ZBTB20调控肝脏脂质代谢的分子机制研究⋯⋯⋯⋯30第三部分肝脏ZBTB20基IN敲除改善高糖饮食诱导的脂肪肝和胰岛素抵抗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56第四部分肝脏ZBTB20基因敲除改善ob／ob肥胖小鼠的糖脂代谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯73参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯91文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯94致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯105肝脏ZBTB20调节脂质代谢和胰岛素敏感性的机制研究中文摘要肝脏糖脂

5、代谢紊乱与多种疾病的发生或病理过程有关，如糖尿病、脂肪肝、肥胖、动脉粥样硬化等。随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，这些疾病的发病率逐渐升高，对这些疾病机理的研究也成为当前科学研究的重点和难点之一。锌指蛋白ZBTB20是从树突状细胞中发现的BTB／POZ锌指蛋白家族成员，是一种含有POZ／BTB和C2H2锌指结构的转录因子，可能在多种器官和组织中具有非常广泛和重要的作用。本课题组利用基因打靶技术，己成功建立了ZBTB20全身性基因敲除小鼠模型，发现其存在糖脂代谢紊乱等严重表型，提示ZBTB20对糖脂代谢具

6、有重要调节作用，其机理有待深入研究。肝脏作为体内的物质代谢中枢，是体内糖脂代谢的重要场所，为了深入研究ZBTB20对肝脏糖脂代谢的调控作用，本课题利用ZBTB20肝细胞特异性基因敲除小鼠模型，分析了ZBTB20肝细胞特异性敲除小鼠糖脂代谢表型，揭示了ZBTB20对肝脏脂质代谢的调节作用，并进一步阐明了ZBTB20与脂肪肝及胰岛素抵抗发生发展的关系。一、ZBTB20肝细胞特异性敲除小鼠糖脂代谢表型分析我们利用Cre／LoxP条件基因敲除技术，建立了肝细胞特异性ZBTB20基因敲除小鼠。本课题全面分析了ZBTB20

7、肝细胞特异性基因敲除小鼠的糖脂代谢特征。我们发现ZBTB20肝细胞特异型敲除小鼠体重以及体内脂肪含量正常，LZB20KO小鼠空腹血糖及糖耐量正常，但是随机血糖降低。在脂质代谢方面，ZBTB20肝细胞特异性敲除小鼠表现为血浆甘油三酯降低、肝脏内脂质含量降低，通过3H同位素示踪法检测发现ZBTB20肝细胞特异性敲除小鼠脂质合成速率降低，ZBTB20在肝脏脂质的合成过程中起到非常重要作用，此外，ZBTB20肝细胞特异性敲除小鼠脂质清除能力增强，血浆脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性升高。二、ZBTB20调控肝脏脂质代谢的分

8、子机制研究肝脏组织在脂质的分解、合成、转运及氧化利用等过程中均起到非常重要的作用。我们检测分析了LZB20KO小鼠肝脏组织中脂质代谢过程关键酶的表达情况，结果发现，LZB20KO小鼠肝脏脂蛋白脂肪酶的表达显著升高，ZBTB20能够结合到脂蛋白脂肪酶基因启动子上发挥转录调控作用。LZB20KO小鼠肝脏组织中参与糖酵解及脂质合成过程的Pklr、Fasn、Scdl及Elovl6等关键酶的表达