蛋白质和多肽类药物分子化学修饰的研究进展

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1、万方数据102中国生化约物杂志chi㈣JouⅡ“ofB，∞h啪1c丑lPl，a咖鼬eu血s2002年第23卷第2期蛋白质和多肽类药物分子化学修饰的研究进展姜忠义，高蓉，许松伟，王艳强，高岩(天津大学化工学院，天津300072)摘要：目的蛋白质、多肽等药物分子免疫原性和毒副反应的存在及体内作用时间短等问题限制了其应用，这可以通过化学修讳部分或奎部加以克服随着生物太分子构艘关系逐步得到揭示，生物大分子化学修饰的研究迅速发晨。此文对蛋白质、多胜等药物分子化学修饰的国内外研究现状和发展动态加姒评述，包括化学

2、修饰原理、化学修饰方法、修饰后药物分子的应用等。关肇词：蛋白质；多肚；化学修伴；聚己二醇中图分粪号：Q516文献标识码：A文章编号：1005一1678(2002)02—0102．03P】mg此晦in恤echemicalmo棚忻吼uon0fp】mkin粕dpep咖ednl擎GAOR0ng，JIANG珏呻g-yi，XUs0“g·wel，WANGY卸一qiang，GAOYHn(scbol。，cbm如“E“酽n呻^昭Ⅱ“弛吨舯恸，‰耐n‰沁倦ny，m耐n300072，∞i删)20世纪卯年代．蛋白质空间结构和

3、生物学性质功能关系的开睦，使蛋白质的化学修饰研究逐渐成为热点”。20世纪70年代后期，生物大分子化学修饰的应用研究报道开始出理。1。J977年，Ahcbo孵“等‘“研究证明：作为治疗药物，采己二醇(poIyethykne—vcoI．PEcj修饰的蛋白质比未修饰蛋白质更有效。此后，化学修饰技术得到了迅猛的发展。l化学修饰原理蛋白质的化学修饰主要包括蛋白质分子的侧链基团的改变和蛋白质分子中主链结构的改变两个方面，其中前者研究较多。影响蛋白质化学修饰反应进程的因素主要有蛋白质功能基的反应活性及修饰剂的反应

4、活性”】。影响蛋白质功能基的因素又包括徽区极性和卒阻效应。功能基的反应活性往往可以通过亲桉性来衡量．但有时需要用功能基的超反应性来解释。修饰剂的反应活性主要取决于修饰剂分子中官能团的类型。2化学修饰的方法在着手蛋白质修饰工作时，首先碰到的是修饰剂和修饰条件的选择，以期提高修饰反应的专一性和效率。修饰反应进行过程中要建立适当的方法进行监测，获得相应的数据．以便对修饰效果加以评价和解释。2．1化孝修讳荆化学修饰刺的性能是修饰反应效果好坏的关键。一般来说．选择蛋白质修饰剂要综合考虑下列问题“：蛋白质的修饰

5、位点，修饰剂对氨基酸残基的选择性如何；要求的修饰度是多少；修饰剂的水解稳定性和反应活性．修饰剂与蛋白收稿日期：2001．06、28；惨回日期：2001．II．26作者简彳r：姜忠望(1966_)，男，河北黄骅凡．博七，副教授，}要研究方向为酶和蛋白厦工程，膜和骥丹离过程。质的连接键的稳定性、毒性、抗麒性；修饰后蛋白质的掏象是否基本保持不变；修饰后是否需要进一步分离纯化；是舌适合于建证快速、方便的分析方法；修饰剂是否价廉易得等。目前用作蛋白质的恪饰刺很多．如右旋糖苷．肝索、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、多

6、聚唾藏酸、PEG等．其q，以PFc类修饰刺最为常用“】。PEc类修饰剂与其他修饰剂相比．毒性小、无抗原性、具有良好的溶解性．且该聚合物具有得到FDA认证的生物相容性。PEG还可将其优良性质传递到修饰后的蛋闩质和多肽等生物分子上，以改变它们的生物分配}r为和溶解行为。常用的PEc类修饰剂见表1、袁】常尉的聚￡二醇类修饰刺修饰剂种类英文名称(缩写)结构式或化学式磊赢丽Fi焉忑焉i———__广]广一‰ma州s啪扩““‘I。‘黑““⋯8EG(，一‘：一～一Ct’一0H氰基酸类PEGm删⋯c·d“j6mPEG

7、¨一C一0NHS酰胺类梳状类环氧类异端双功能娄PECSu㈣mimidvlCarbonaIe(SCPEGComb{haDedPECcH⋯、。／。iLt)ILH。cHt}1ncH、_Jn-PEC以lvrIdvlElher(“EpoxIde”)EP(，x—PEcQ—Hvd删l—cI卜盯m脚PEG，N—PE(；一0H(HnNH：JmPEc为脚tlloxvp’ly”thyl⋯dv“JI．cH、-focH2c心)。一OH万方数据中国生化药物杂志chi帅seJou埘一ofBioch唧icalPh删扑euIlcs2

8、002年第23卷第2期1032．2管饰反应备件的选棒修饰反应过程中，反应温度，pH、反应介质和反应物配比等都要控制在一定的范围。对于热墩性蛋白质，修饰反应需要在较低温度下进行。pH也是控制修饰反应的一个重要因素。适宜pH值的确定主要需要权衡水解速率与氯解速率的比值。一般情况F，通过改变PEG，置白质的摩尔质量之比和pH可以迅速地给出对应于特定修饰度的实验条件。蛋白质的格怖反应可以在固相和渣相中进行，这里仅以渡相中PEc对蛋白质的修饰反直为伽j冉婵犁的液相PEc修饰反应