多肽和蛋白质类药物的发展过程

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1、多肽和蛋白质类药物的发展过程药物佐剂学随着蛋白组学计划的逐步深入，蛋白质结构与功能关系逐渐被***，近年来越来越多的多肽及蛋白质类物质在诊断、治疗或作为疫苗预防各种疾病方面发挥着重要作用。与小分子药物相比，多肽及蛋白质类大分子药物稳定性差、易于被酶降解、故生物半衰期短；而扩散差、分配系数小，又使其难以通过生物屏障及脂质膜[1]，所以，如何将这些生物技术类物质有效地送达人体相应部位，一直是制剂研究面临的重大课题。/iekww^54目前，生物技术类药物大多以注射用溶液或冻干粉针剂应用于临床，但常需要频繁给药，致使病人的

2、顺应性较差，且治疗费用较高。而将大分子药物通过可生物降解微球系统给药，不仅能有效防止生物大分子在体内很快被降解，还能将药物定向送达体内有效部位，并通过可生物降解聚合物的降解达到缓释长效目的。现已有的多肽及蛋白质类药物微球制剂主要有：注射用缓释制剂，口服及鼻腔吸入剂等。随着对这类微球制剂研究的深入，制备过程中蛋白质的稳定性差、包封率低、载药量小、且易于产生聚集而使其生物活性降低并可能引起免疫反应、体外释放时具有明显突释效应等问题严重影响着这类制剂的发展。本文将就目前多肽及蛋白质类微球制剂的应用、制备方法、出现的问题及常

3、用的各种增加稳定性、减少其突释效应的物理化学方法进行综述。?sBbe@OC?AmmUoS
1、多肽及蛋白质微球制剂的主要类型BVpRkUC"1.1注射剂?YO$NYwE采用可生物降解聚合物为骨架材料，将多肽及蛋白质药物制成微球制剂用于肌肉或皮下注射，给药后随着聚合物的降解，药物以扩散、溶蚀方式释放，可达到缓释长效的目的[2]。tu6Q7CjW8），肌肉注射后可缓释1或2个月。Ò这类制剂中，只有10个氨基酸的LHRH类似物微球的研究最为成功，第一个多肽微球产品——曲普瑞林于1986年问世，随后亮丙瑞林、

4、布舍瑞林、高舍瑞林、那法瑞林等长效微球制剂相继上市。2000年美国Genentech公司推出了重组人生长激素（rhGH）PLGA微球（Nutropinp;VHg1.2口服制剂a:(.{z?nM多肽及蛋白质类药物应用于口服须克服两大障碍，一是抑制胃肠道各种酶对其降解，二是选用合适的制剂形式及载体材料使药物透过生物屏障。粒径范围处于1－1000nm的毫微粒制剂是目前研究最多的口服多肽制剂，但毫微粒的表面带电荷情况及聚合物疏水性能均影响多肽在小肠部位的吸收。s
-He近年来的研究主要在对毫微粒表面进行修饰

5、，如在毫微粒表面连接各种生物粘附材料，如脱乙酰壳多糖、Carbopol®等。Kawashima等研究者[3]采用乳化溶剂扩散法在降钙素的PLGA毫微粒表面覆盖一层粘附材料脱乙酰壳多糖后，与原PLGA毫微粒相比，虽然药物扩散形式没有显著改变，但能明显降低血钙水平，且能维持48小时。Lubben等报道[1]，脱乙酰壳多糖及其衍生物能有效提高亲水性大分子物质的吸收，因其能增加细胞间的紧密连接的开放而有利于药物的细胞旁转运。P`K?k<另外，将毫微粒的疏水性聚合物骨架上连接亲水性聚合物侧链，可大大提高多肽药物的吸收，这

6、可能是由于亲水性聚合物能打开小肠上皮细胞间的紧密连接。'v"{frh1.3鼻腔吸入剂=A,6KY=E将多肽及蛋白质类药物以微球制剂的形式在鼻腔给药可提高这类药物的吸收及生物利用度，这在胰岛素、降钙素、人生长激素等微球制剂中都得到了证实。尽管微球对多肽及蛋白类药物的这种促吸收机理尚不确定，但一般认为，微球与鼻粘膜直接接触而吸水溶胀，使上皮细胞脱水导致紧密连接开放，使多肽及蛋白质易于透过[4]。mqg[2VT
RP目前，将疫苗通过鼻腔给药产生局部免疫反应又是研究的一个热点。微球包载疫苗在鼻腔内给药，通过适当的佐剂

7、（如肠毒素衍生物）、渗透促进剂（如环糊精、胆酸盐，表面活性剂、阳离子聚合物、溶血磷脂酰胆碱等）将抗原递呈至含有抗体生成细胞的淋巴组织，如鼻相关淋巴组织，可使疫苗在鼻腔引起局部免疫反应，能有效地抵抗外来物的侵蚀。动物实验及前期临床实验已证实了其有效性。Singh等报道[5]，将含粘膜佐剂（LTK63）的流感疫苗的酯化透明质酸微球给大鼠、兔子和小猪滴鼻第0和第28天，与流感疫苗溶液及通过肌注途径获得免疫相比，通过微球在鼻腔内给药获得免疫，能显著提高血浆IgG反应，具有更高的血细胞凝集抑制滴度。6_#>s1`Rt6u0

8、1r{~`2、多肽及蛋白质类药物微球的制备P2S$Dk_