c-met在胆管癌恶性进展中的作用及其抑制剂对胆管癌治疗作用的研究

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1、分类号论文编号密级山袱硕士学位论文c．Met在胆管癌恶性进展中的作用及其抑制剂对胆管癌治疗作用的研究P,2nosticSignificanc,ofCMet’AntittPrognosticSignificanceofp-c-MetandAntitumorAction0fTherapeuticc-MetInhibitorinCholangiocarcinoma20101380答辨日期：垄Q兰兰生量旦二。一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过

2、的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：绣狲馐日期：御12=；年岁月≯1日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本

3、授权书)学位论文作者签名：刁孤味导师签名：r日期洲1净岁肜7日日期：w年朔帝目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3英文缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．4研究内容⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5第一部分c．Met在胆管癌恶性进展中的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5引言⋯．．⋯⋯．⋯．．．．⋯．．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．6实验结果．．⋯．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16第一部分

4、小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21第二部分c．Met抑制剂对胆管癌治疗作用的研究⋯⋯⋯⋯．．22引言⋯．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．22々l石⋯．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯···厶厶材料和方法⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23实验结果⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．26第二部分小结⋯．．⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．34讨论⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．⋯⋯⋯⋯．．．35参考文献．．⋯．．．．⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．36附录⋯．．．⋯．．．．⋯．．．．．⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯．．39致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯．61c-Met抑制剂对胆管癌的作用研究中文摘要研究背景和目的胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌恶性程度高、预后差，根治性手术切除后患者的5年生存率也仅为20％"--40％。胆管癌细胞强大的局部侵犯和远处转移能力是胆管癌预后极差的两大主要危险因素。目前，在胆管癌的治疗中也缺乏有效的特异性的化疗药物，因而开发靶向特定分子的化疗药物显得尤为重要。酪氨酸蛋白激酶c-Met是肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)的受体。目前研究表明其激活可影响细胞的增殖、迁移、凋亡、形态发

6、生和血管的生成。文献报道多种癌细胞中存在c．Met的突变以及过度激活，因此靶向c．Met的生物治疗可以运用到多种恶性肿瘤的治疗中。目前针对c．Met的抑制剂不断出现，由注射用的sull274和PHA．665752发展到口服用的PF．2341066。PF．2341066是ATP竞争性的口服小分子化合物，它具有良好的生物可用性及极高的水溶性，目前已经进入到三期临床，是目前针对c．Met靶向治疗的潜力药物。该部份实验对c．Met在胆管癌细胞中的作用及其选择性小分子抑制剂PF．2341066对胆管癌的治疗作用进行了探讨。实验发现c．Met在三种胆管癌细胞系

7、中磷酸化水平均明显升高。以靶向Met的siRNA下调c．Met表达后，胆管癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力均受到抑制。组织水平的检测结果显示，胆管癌组织中c．Met及p-Met的水平也明显增高。值得注意的是，胆管癌样本芯片的结果显示，p-Met的表达水平与患者的预后呈负相关。我们进一步验证了c．Met小分子抑制剂对胆管癌细胞的作用，结果显示c．Met小分子抑制剂PF．2341066能够抑制胆管癌细胞的增殖、迁徙、侵袭和细胞周期的进程，同时诱导细胞的凋亡，动物实验结果也表明，PF．2341066抑制胆管癌细胞体内移植瘤的生长。本部份研究阐述了p-Met

8、的表达水平与胆管癌患者预后的关系，可作为胆管癌预后判断的指标。新兴的c．MetATP竞争性的口服小分子化合物PF．2341