马来酸氟吡汀口服固体速释系统的研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文马来酸氟吡汀口服固体速释系统的研究Studyontheimmediate--releaseoralformulationsofflupirtinemaleate课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院胡静波陈鹰副主任药师药剂学学术型全日制硕士研究生药学院2013年3月19日广州硕士学位论文马来酸氟吡汀口服固体速释系统的研究硕士研究生：胡静波指导教师：陈鹰摘要研究背景马来酸氟吡汀为一种中枢性非阿片类镇痛药，于20世纪80年代在德国合成，由AWD公司研制生产。该药作用机制与阿片类及非甾体类不同，因而不会发生阿片类药物和非甾体类药物引

2、起的不良反应。其作用位点为脑干，属于选择性神经元钾通道开放剂，主要有镇痛、肌肉松弛和神经保护的作用，无耐受性及依赖性。临床上，马来酸氟吡汀主要用来治疗急慢性疼痛，如静止和运动肌的肌紧张增高引起的疼痛、紧张性疼痛、肿瘤引起的疼痛、痛经和创伤后疼痛等。药物尚未在美国上市，但世界上仍有许多国家正在使用该种药物。目前，FDA已经同意马来酸氟吡汀用于纤维肌痛的二期临床实验。马来酸氟吡汀几乎完全从胃肠道吸收，在健康人群中的口服生物利用度约为70％，Tm积为1．6-2h，Cm敬为O．8-2．0mg·L一。马来酸氟毗汀的口服给药剂量通常为50或100mg，直肠给药为75或150mg，每日3到4次，最多

3、服用6次。目前该药物的市售剂型为普通胶囊剂，尚无其他剂型上市。据文献报道，有制备马来酸氟吡汀缓释片，并考察其在Beagle犬体内的药动学和生物等效性的研究，除此之外尚无其他剂型的研究。本研究的目的是将马来酸氟吡汀制成几种口服固体速释剂型，包括固体分散体、口腔崩解片和干混悬剂，使其能快摘要速发挥镇痛作用，缓解患者的疼痛。固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统；口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂；干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬

4、液供口服的液体制剂。主要内容：1．制备马来酸氟吡汀固体分散体，并对其在大鼠体内的药动学特点进行考察，用高效液相荧光色谱法测定其血浆药物浓度，另外采用热板实验和醋酸扭体实验进行药效学评价。2．制备马来酸氟吡汀口腔崩解片及建立质量标准，并对其稳定性进行初步考察。3．研究马来酸氟吡汀干混悬剂的处方工艺，并对其质量进行简单考察。方法1．平衡溶解度和表观油水分配系数的测定色谱条件：流动相：磷酸氢二钠溶液(5mmol·Lq)：乙腈=55：45(pH6．7)；荧光检测激发波长：323nm，发射波长：370nm；流速：1．0mL·L～；色谱柱：HypersilODS(4．0mmxl25mm，51xm)

5、；柱温：25。C。在此条件下绘制标准曲线，进行精密度试验、回收率试验、稳定性试验、平衡溶解度测定和表观油水分配系数测定。采用高效液相荧光色谱法测定马来酸氟吡汀在水、pH1．0盐酸溶液、pH2．0，3．0，4．0，5．0，6．8，8．0磷酸缓冲液、甲醇、乙酸乙酯中的平衡溶解度；采用HPLC法测定马来酸氟吡汀的表观油水分配系数。2．马来酸氟吡汀固体分散体的研制及质量标准建立分别以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇6000(PEG6000)为载体并确定药物与其不同比例(1：1、1：2、1：4、1：6)，采用溶剂法或熔融法制备马来酸氟吡汀固体分散体，并进行体外溶出度试验：配合X．射线衍射法和差

6、示扫描量热硕士学位论文法观察药物在载体中的存在状态。3．马来酸氟吡汀固体分散体大鼠体内药动学试验建立一种高选择性、高灵敏度的测定马来酸氟吡汀及马来酸氟吡汀固体分散体在大鼠血浆中浓度的高效液相荧光色谱检测法，并对该方法进行精密度、回收率和稳定性的的考察。将健康的SPF级Wistar大鼠(体重200．2209)随机分为两组，一组灌胃给予马来酸氟吡汀混悬液，另一组灌胃给予马来酸氟吡汀固体分散体混悬液，二者给予相同剂量的马来酸氟吡汀(17mg·kg-1)，灌胃给药后在不同时间点以高效液相荧光色谱法测定血浆药物浓度。用DAS2．0软件分析房室模型马来酸氟吡汀及固体分散体药动学参数：最大血药浓度(

7、Cm戤)、药时曲线下面积(AUC)、达峰时(Tm舣)及清除率(CL)，以此分析马来酸氟吡汀及马来酸氟吡汀固体分散体在大鼠体内的药动学差异。4．马来酸氟吡汀固体分散体的小鼠药效学试验以健康的SPF级昆明种小鼠为研究对象，采用热板实验和醋酸扭体实验考察马来酸氟吡汀固体分散体的镇痛效果，适应性饲养一周后随机分为8组，每组10只，实验组分别为生理盐水阴性对照组，双氯芬酸阳性对照组，马来酸氟吡汀原料药高(36mg·kg-1)、中(16mg·gg-1)、低