基于gwas候选基因遗传变异和结直肠癌遗传易感性的研究

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1、浙江大学博士学位论文中文摘要基于GWAS的候选基因遗传变异与结直肠癌遗传易感性的研究浙江大学医学院肿瘤学博士研究生张伟民导师何超中文摘要研究背景及目的’结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有100万新发病例，并且约有超过50万人因结直肠癌而死亡。在过去，我国是传统的结直肠癌低发国家，但近年来，随着生活方式和饮食习惯的改变，结直肠癌发病及死亡均快速攀升，成为严重威胁人群生命健康的公共卫生问题。结直肠癌的发病机制尚未完全阐明，但病因学研究已经表明，绝大部分结直肠癌的发生是一个多步骤、多阶段、环境因素和遗传因素共同作用的复杂过程。尽管研

2、究已表明环境因素对于结直肠癌发病的重要性，然而接触相同的环境危险因素却只有极少数个体发生肿瘤，说明环境因素是结直肠癌发生的始动因素，而个体的遗传特征则决定了对结直肠癌的易感性。因此，对结直肠癌遗传易感因素进行系统的研究，寻找结直肠癌高风险基因或位点，对于实现结直肠癌的有效预防和早期诊断具有重大的实际意义。流行病学研究证实绝大部分结直肠癌的遗传易感性与为数众多的低外显性基因相关，这一机制使得鉴定与结直肠癌相关的基因或位点成为难点和热点。随着人类基因组计划的完成和单体型图谱的构建，以及高通量基因分型技术的快速发展，全基因组关联性研究应势而生，并成为

3、目前探索复杂疾病易感性遗传因素最为有效的方法。GWAS研究也已经对结直肠癌遗传易感性位点进行了探索[1．8】，并确定了10个与结直肠癌发病风险密切相关的常见低外显性单核苷酸多态性位II浙江大学博士学位论文中文摘要点，包括rsl6892766(8q23．3)、rs6983267(8q24．21)、rsl0795668(10p14)、rs4444235(14q22，BMP4)、rs961253(20p12．3)、rsl0411210(19q13．1，IⅧ口N2)、rS3802842(11q23)、ps4779584(15q13．3)、rs99292

4、18(16q22．1，CDHl)、rs4939827(18q21．1，S啪7)。但目前的关于结直肠癌的全基因组关联性研究以及后续的验证性研究大部分都是在欧美人群中进行的，而在中国人群中关于结直肠癌全基因组关联性研究尚未见报道，并且在中国人群中对目前GwAs所识别的10个多态性位点的重复性研究仅有中国香港以及北京人群的两篇报道。此外，目前关与结直肠癌的GwAS研究仅是基于单位点分析逐一检验单个位点的边际效应，未涉及基因．基因之间交互效应的分析，且尚未有研究分析在中国人群中对已有的GwAS识别的10个多态性位点之间的交互作用。鉴于结直肠癌的发病是受

5、多个基因以及环境因素的影响，本研究在中国汉族人群中目前GwAS研究所识别的10个结直肠癌易感性位点进行分析，并且采用多种不同原理的统计学方法对该lO个位点之间的基因．基因交互作用进行评估，为结直肠癌的病因研究提供流行病学线索，为结直肠癌防治措施的制定提供科学依据。研究对象与方法研究采用基于医院的病例．对照研究设计，选择性别、年龄频率匹配的对照和病例，收集研究对象的基本信息以及病例的临床病理信息。在研究对象知情同意情况下收集每位对象外周静脉血5Illl，采用天根生化科技(北京)有限公司的Rela)【Gene血液基因组DNA提取系统提取DNA，应用

6、中通量sequenome分型技术对该10个多态进行检测。采用非条件logistic回归模型分析各个多态性位点基因型与结直肠癌发病风险的关联性。应用MDR、C灿汀以及logistic回归对潜在的基因．基因交互作用进行挖掘。此外，我们对单位点分析中有意义的多态位点构建结直肠癌遗传风险分值模型。结果病例组和对照组的人口学特征分布无统计学差异。除rsl6892766位点在本研ⅡI浙江大学博士学位论文中文摘要究人群中未检测到多态突变外，其他九个多态性位点包括rs6983267、rSl0795668、rS44．44235、rs961253、rSl04112

7、10、rs3802842、rs4779584、rs9929218、rS4939827的各个基因型在对照人群中的分布均符合Hardy．w

8、einbe玛平衡。在单位点分析中，rs6983267位点的GG基因型携带者结直肠风险比TT基因型携带者增加了1．67倍(95％CI，1．27．2．19)。rs4939827位点TT基因型携带者结直肠发病风险是CC基因型携带者的1．57倍(95％CI，1．27．1．94)，并且在显性模型中，T等位基因携带者与高结直肠癌发病风险显著相关(0Ibl．46；95％CI，1．19．1．80)。在隐性模型中，rS47795

9、84的TT基因型与结直肠癌高风险相关(O胎1．46；95％CI，1．18．1．80)。rs3802842的AC杂合子携带者结直肠癌发生风险增加了1．7