心肌致密化不全的肌小节基因突变筛查及临床特征研究

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2011002030心肌致密化不全的肌小节基因突变筛查及临床特征研究所．院：阜外心血管病医院姓名：田涛指导教师：周宪梁教授导师小组：惠汝太教授宋雷副教授王继征副研究员学科专业：内科学研究方向：心血管病完成日期：2014年4月目录第一部分心肌致密化不全的肌小节基因突变筛查中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．3引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7研究结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32第二部分心肌致密化不全的临床特征研究中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44研究结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯57文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯63附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．101缩略语表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．109个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．110致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．112学位论文独创性声明和版权使用授权书⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．113北京协和医学院中国医学科学院博二lj研究生学位论文第一部分心肌致密化不全的肌小节基因突变筛查摘要研究

4、背景：心肌致密化不全(NVM)是一种相对少见的遗传性心肌病，它以心室内形成过多异常粗大的肌小梁和交错的小梁间隐窝，使心室壁形成内层疏松、外层致密的两层结构为特点。因其常累及左室，故又被称为左室致密化不全(LVNC)。LVNC具有明显的遗传异质性，多种基因的突变都被证明与该疾病有关，包括TAZ、DTNA、LDB3、MIBl和PRDMl6。但以往的研究表明只有少数LVNC病例是由上述基因的突变所导致。肌小节基因突变通常被认为是肥厚性心肌病(HCM)的主要病因，也与遗传性扩张型心肌病(DCM)和遗传性限制型心肌病密切相关。近期的研究证实，肌小节基因突变同样也可导致LVNC而且在患者中的检出率较

5、高。然而，因为现有研究纳入的对象都是白人而且样本量也较小，所以肌小节基因突变是否为LVNC的主要病因尚需进一步证实。研究目的：评估肌小节基因突变在中国LVNC人群中所占的比例及分布情况，初步探讨其基因型与临床表型的关系。研究方法：前瞻性入选2003至2010年在北京阜外心血管病医院明确诊断为LVNC的先证者。给予患者全面地临床评估，并采集外周血提取DNA。运用二代测序技术对10个肌小节相关基因(My：肿、MYBPC3、MYL2、MYL3、MYH6、TNNCl、TNNT2、TNNl3、TPMl和ACTCl)进行DNA检测。研究结果：在纳入研究的57例LVNC患者中，仅有7例(12％)被检出

6、携有肌小节基因突变。这些突变涉及4个基因(脚、ACTCl、TNNT2和TPMl)，其中有4个突变位于MYH7(APhel55、Ar9249Gly、Ar9369Gln和Glu929Lys)，各有1个突变位于ACTCl(Ile329Thr)、TNNT2(Argl02Gln)和TPMl(Ala242Val)。所有这些突变均为杂合突变。除1个突变(MYH7基因上Ar9369Gln突变)在以往的研究中报道过，其余均未见报道。在3位携带突变的先证者家庭成员中我们也检出了HCM或DCM患者。突变阳性患者的心肌病家族史检出率比突变阴性者要高(71％VS．8％，P=0．001)，但两组患者在基线时的其余特

7、征未见明显不同。经过北京协和医学院中国医学科学院博士研究生学位论文3．5+1．7年的随访，我们发现突变阳性和突变阴性患者的生存率无明显的差异(P=0．90)。结论：肌小节基因突变不是中国汉族LVNC患者的主要病因。该类基因突变导致的心肌病在家族内部可能存在表型的变异。肌小节基因突变的检出提示患者很可能有心肌病家族史。LVNC表型的轻重似乎与该类基因突变无关。关键词：肌小节；基因突变；心肌病；致密化不全北京协和医学院中国医学科学院博士