化合物b2镇静催眠作用机制的研究

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1、硕士学位论文学校代码：10023学号：$2011008058化合物B2镇静催眠作用机制的研究SedativeandHypnoticMechanismsofCompoundB2所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成日期：药物研究所史源张建军张建军，程桂芳，叶菲药理学神经精神药理学2014年05月THESISFORM．S．DEGREEChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．英文缩略词表(Abbreviation)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。6前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯99日Ⅱ雷⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．24一、B2对小鼠脑内GABA

3、能神经系统的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24lB2对小鼠脑组织内GABA、Glu含量的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯242B2对小鼠下丘脑TMN区细胞外液GABA含量的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一263B2对小鼠不同脑区GAD酶活性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯274B2对小鼠不同脑区GABA．T酶活性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．285GAD酶抑制剂对B2镇静催眠作用的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯295．1GAD酶抑制剂SCZ对B2镇静催眠作用的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯295。2GAD酶抑制剂L一苹果酸对B2镇静催眠

4、作用的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯315．3SCZ对B2影响小鼠睡眠成分的拈抗作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．33二、B2对小鼠脑内单胺能神经系统的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．36lB2对小鼠脑组织内NE含量的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯362B2对小鼠脑组织内DA及其代谢产物含量的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．373B2对小鼠脑组织内5-HT及其代谢产物含量的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯384B2对小鼠不同脑区MAO活性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40三、B2对小鼠下丘脑CaMKII信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4l1B2对小鼠下丘脑p-CaMKII表达的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯412CaMKII磷酸化抑制剂l烈93对小鼠自主活动的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．443侧脑室注射KN93对小鼠下丘脑p-CaMKII表达的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．454B2对小鼠下丘脑p-PKA表达的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．475B2对小鼠下丘脑p-SynapsinI表达的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．48讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．51结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．55参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56综述⋯⋯⋯⋯⋯。致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．75个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。77独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯79THESISFORM．S．DEGREEChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCo

7、llege摘要以传统安神中药天麻中微量强镇静催眠有效成分矿．对羟苄基腺苷为先导化合物，经150余个化合物的合成优化获得新结构化合物B2，对小鼠有很强的中枢镇静催眠作用。本研究拟进一步从GABA能神经系统、单胺能神经系统和钙调蛋白激酶通路三个方面探究B2的镇静催眠机制。GABA是脑内主要的抑制性氨基酸类神经递质，Glu是脑内重要的兴奋性神经递质，均与睡眠．觉醒关系密切。因此，我们首先运用OPA柱前衍生化HPLC．EC法测定了B2对小鼠不同脑区GABA和Glu含量的影响。结果表明，B2(5mg／kg，i．p．)可使小鼠下丘脑中GABA含量显著升高3

8、9％，大脑皮层中GABA含量显著升高32％；同时使下丘脑中Glu含量显著降低22％，大脑皮层中Glu含量显著降低21％。下丘脑腹外侧视前区(ventr